För ett antal innovativa och livräddande medicinska behandlingar, från organersättningar och hudtransplantationer till cancerterapi och kirurgi, framgång beror ofta på att glida förbi eller avvärja kroppens immunförsvar. I en ny utveckling, syftar till att hjälpa till att upptäcka och behandla cancer, Drexel University-forskare kanske har hittat den idealiska ytstrukturen för att hjälpa mikroskopiska, medicinska hjälpare för att överleva i blodomloppet utan att sållas bort av kroppens naturliga försvarsmekanismer.

Forskarna, ledd av Hao Cheng, Ph.D., en biträdande professor vid Materials Science and Engineering Department vid Drexels College of Engineering, har studerat hur man förlänger livet för nanopartiklar i kroppen. Dessa passande namngivna små organiska molekyler kan skräddarsys för att resa genom blodomloppet, söka och penetrera cancertumörer. Med denna förmåga, de har visat stora löften, både som markörer för tumörer och verktyg för att behandla dem. Men vid denna tidpunkt, en stor begränsning för deras effektivitet är hur länge de kan förbli i omlopp – därav Chengs strävan.

"De flesta syntetiska nanopartiklar rensas snabbt ut i blodomloppet innan de når tumörer. Kort blodcirkulationstid är en av de största hindren för nanopartiklar i cancerterapi och vissa andra biomedicinska tillämpningar, "Cheng sa. "Vår grupp utvecklar en enkel metod som dramatiskt utökar nanopartikelcirkulationen i blodet för att förbättra deras antitumöreffektivitet."

Hans senaste upptäckt, publiceras i tidskriften ACS Nano , visar att yttopografi är nyckeln till nanopartiklars överlevnad. Chengs forskargrupp visar hur polymerskal kan användas för att dölja nanopartiklar i blodomloppet från upptag av immunsystemet och levern – kroppens primära screeners för att ta bort skadliga inkräktare från cirkulationen.

Blir "flaggade"

Så snart nanopartiklar kommer in i blodomloppet, plasmaproteiner fäster omedelbart på deras ytor, en process som kallas "proteinadsorption". Vissa av dessa adsorberade proteiner beter sig som en markör för att märka nanopartiklar som främmande kroppar, säga till immunsystemet att ta bort dem.

Tidigare, forskare trodde att när nanopartiklarna väl var "proteinmärkta" makrofager, immunsystemets portvaktsceller, skulle ta huvudansvaret för att rensa dem från blodet. Men Chengs forskning fann att leversinusformade endotelceller faktiskt spelar en lika viktig roll för att fånga upp kroppsliga inkräktare.

"Detta var ett något överraskande fynd, ", sade Cheng. "Makrofager anses normalt vara den huvudsakliga rensaren av nanopartiklar i blodet. Medan sinusformade endotelceller i levern uttrycker scavenger-receptorer, det var i stort sett okänt att en minskning av deras upptag av nanopartiklar kunde ha en ännu mer dramatisk effekt än försök att förhindra upptag av mikrofager."

Så för att hålla nanopartiklar i cirkulation behövde forskarna utveckla ett sätt att omintetgöra båda uppsättningarna av celler.

Lägger upp i lager

Metoden som för närvarande används för att hålla dessa celler på avstånd, belägger nanopartiklarna med ett polymerskal för att minska proteinadsorptionen – vilket förhindrar att partiklarna tas bort.

Polyetylenglykol—PEG, för kort – är polymeren som används ofta som nanopartikelbeläggning och en Chengs labb har använt i sitt tidigare arbete med att utveckla beläggningar för nanopartiklar som kan penetrera solida tumörer. Forskare har visat att användning av PEG i en tät, borstliknande lager kan stöta bort proteiner; och ympa det mindre tätt, i en form där polymerstånden ser mer ut som svampar, kan också förhindra proteinadsorption.

Men Drexel-forskarna upptäckte att en kombination av de två typerna av lager skapar en nanopartikelbeläggning som kan omintetgöra både proteiner och immunsystemets "studsar"-celler.

"Vi upptäckte att det krävs en svamp ovanpå en borste för att hålla nanopartiklar "osynliga" i blodomloppet, sa Christopher Li, Ph.D., en professor vid College of Engineering och medförfattare till artikeln vars arbete fokuserar på att konstruera mjuka material, såsom polymerer. "Vår hierarkiska tvåskiktsmetod är ett smart sätt att kombinera fördelarna med både borstkonfigurationen, såväl som lågdensitets-PEG-lager som bildar svamp."

Att stanna kvar i spelet

Det visar sig att med mer utrymme att sprida ut på ett nanopartikelskal, PEG "svampar" böljar som tång som svänger i vatten, gör nanopartiklar svåra för makrofager och leversinusformade endotelceller att ösa upp. Det täta inre lagret av PEG-borstar gör sitt för att hålla proteiner borta, vilket gör en formidabel kombination för att förlänga en nanopartikels resa i blodomloppet.

"För första gången, vi visar att en dynamisk ytstruktur av nanomaterial är viktig för deras öde in vivo, sa Hao Zhou, Ph.D., som var doktorand i Chengs labb och huvudförfattaren till uppsatsen.

Med de hierarkiska polymerskikten som täcker utsidan av nanopartiklar, Cheng fann att de kan finnas kvar i blodomloppet i upp till 24 timmar. Detta är en dubbel ökning jämfört med de bästa resultaten i tidigare nanopartikelstudier och det betyder att ett större antal partiklar skulle kunna nå sin slutliga destination inuti tumörer.

"Denna upptäckt tyder på att vi har identifierat den optimala PEG-konfigurationen för beläggning av nanopartiklar, " sa Wilbur B. Bowne, MD, en cancerkirurg och professor vid Drexel's College of Medicine, som bidragit till tidningen. "Att förlänga cirkulationstiden till 24 timmar utökar möjligheterna att använda nanopartiklar i cancerterapi och diagnostik."