Varje år, mer än 18 miljoner människor runt om i världen berättas, "Du har cancer." I USA., nästan hälften av alla män och mer än en tredjedel av kvinnorna kommer att utveckla någon form av cancer under sin livstid, och 600, 000-plus dör av det årligen. Trots de miljarder dollar och otaliga nya behandlingar som har kastats åt det sedan president Richard M. Nixon förklarade "krig" mot sjukdomen 1971, cancer vägrar bli slagen.

Varför förblir det en sådan formidabel fiende? Trots allt, Det har varit känt sedan Nixons dag att oreparerad genetisk skada kan få celler att växa okontrollerat, som ses som orsaken till cancer. Men denna förståelse har inte visat vägen till en självklar behandling. Forskning inom cancerbiologi har avslöjat att det är en av de mest komplexa och lömska mänskliga sjukdomarna av olika anledningar.

Först, cancer kan orsakas av ett antal faktorer, från virusinfektioner till exponering för cancerframkallande kemikalier till enkel genetisk otur. En patients lungcancer kan orsakas av en helt annan konstellation av mutationer än en annans, och ett läkemedel som riktar sig mot en viss mutationsprofil gynnar endast en delmängd av patienter. Vidare, cancerceller utvecklar ofta spontant nya mutationer, begränsa effektiviteten av genetiskt riktade läkemedel.

Andra, cancer orsakas av felfunktion i kroppens egna celler, så det är svårt att designa läkemedel som bara riktar sig mot cancerceller samtidigt som man skonar friska.

Tredje, medan genetiska mutationer kan driva cancerbildning, cancer kan sluta växa och förbli vilande i flera år, vilket tyder på att det finns fler faktorer som spelar in än enbart genmutation.

Och slutligen, cancer har ett antal olika "trick" som gör att den kan gömma sig från kroppens mycket vaksamma immunförsvar, låta den växa oupptäckt och okontrollerad tills, ofta, det är för sent.

Cancerbehandlingsregimer under 1800- och 1900-talen var till stor del begränsade till ett aggressivt triumvirat av kirurgi, strålning, och kemoterapi, som alla har traumatiska biverkningar och kan föra patienter till randen av döden i namn av att rädda deras liv. I takt med att vår kunskap om sjukdomen har blivit mer nyanserad under decennierna, ett paradigmskifte har skett på området, centrerat på insikten om att attackera en komplex sjukdom med trubbiga verktyg inte är det mest effektiva tillvägagångssättet. En våg av nya terapeutiska strategier – inklusive immunterapi, nanoteknik, och personlig medicin – ger hopp till patienter för vilka traditionella behandlingar har misslyckats och erbjuder potentialen för långvariga botemedel.

Forskare vid Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering med expertis inom områden som sträcker sig från molekylär cellbiologi och immunologi till materialvetenskap, kemiteknik, mekanobiologi, och DNA-origami ligger i spetsen för flera av dessa nya tillvägagångssätt. Deras forskning, förenas av den gemensamma principen att efterlikna naturen, har potential att göra befintliga behandlingar bättre, skapa nya, och även förhindra cancer från att börja i första hand.

Bättre läkemedelsleverans finns i vårt blod

Kemoterapi har varit ryggraden i cancerbehandling under det senaste halvseklet, eftersom det infunderar läkemedel i blodomloppet för att döda cancerceller som delar sig snabbt i hela kroppen. Dock, eftersom kemoterapi systemiskt riktar sig till alla snabbväxande celler, det kan också skada tarmarna, benmärg, hud, hår, och andra delar av kroppen, och i vissa fall måste ges i en så hög dos att det nästan dödar patienten under behandlingsförloppet. Ansträngningar för att göra kemoterapiläkemedel mindre giftiga har inkluderat inkapsling av dem i nanopartiklar som släpper ut dem först när de når sin avsedda plats, men mindre än 1 procent av nanopartikelinkapslade läkemedel når faktiskt sina mål, eftersom den mänskliga levern och mjälten aggressivt filtrerar bort dem ur blodet.

Samir Mitragotri, en kärnfakultetsmedlem vid Wyss Institute, beslutat att tillämpa kemiteknik på problemet med att hålla droger i blodet tillräckligt länge för att göra sitt jobb. Det första han mötte var att röda och vita blodkroppar cirkulerar genom blodet flera gånger om dagen, till synes undkomma upptäckt och förstörelse av levern och mjälten.

"Jag trodde, "Om dessa celler naturligt inte rensas från blodomloppet, kanske vi kan använda dem för att hjälpa nanopartiklarna att stanna där också, snarare än att skapa någon ny och dyr förklädnad för att skydda nanopartiklarna, '" sa Mitragotri, Hiller professorn i bioteknik och Hansjörg Wyss professor i biologiskt inspirerad teknik vid Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS).

Mitragotris labb fann att nanopartiklar fästa vid röda blodkroppar verkligen ignoreras av levern och mjälten hos möss, och nanopartiklarna klipps av och deponeras i vävnader när blodkropparna pressar sig särskilt hårt genom de små kapillärerna som levererar blod till organen. Genom att injicera blodcellsbundna nanopartiklar i ett blodkärl direkt uppströms hela mänskliga lungor, forskarna lyckades få 41 procent av dem att ackumuleras i lungvävnaden – ett långt skri över den vanliga 1 procenten.

"Helt enkelt genom att ändra vilket blodkärl vi injicerar nanopartiklarna i, vi kan leverera en mycket högre dos av ett läkemedel till dess avsedda organ, och lita på kroppens naturliga rensningsmekanism för att bli av med alla partiklar som inte når målet. Vi kan till och med få några nanopartiklar att rikta in sig på hjärnan, sa Mitragotri.

Trots sitt dåliga rykte, kemoterapi kommer sannolikt inte att gå någonstans snart, eftersom forskning har funnit att nya terapier fungerar bäst när de ges i kombination med kemoterapi. Men teknologier som blodcellsbundna nanopartiklar kan hjälpa till att minska dosen som måste administreras och öka kemoterapins effekt, förbättra livskvaliteten för cancerpatienter över hela världen.

Mitragotri har också funnit framgång med att tillämpa denna nanopartikel-"ryggsäck"-strategi på vita blodkroppar som kallas monocyter, som differentierar till immunceller som kallas makrofager som bekämpar sjukdomar inklusive cancer. Monocyter kan inte bara bära sina nanopartikelläkemedelsbelastningar när de infiltrerar vävnader (vilket kan hjälpa till att leverera läkemedel till tumörer djupt inne i organen), men nanopartiklarna skulle en dag kunna användas för att kontrollera själva monocyterna.

"En av de lömska sakerna som tumörer kan göra är att stänga av makrofager på ett liknande sätt som de stänger av andra immunceller, så att upp till hälften av en tumör kan vara gjord av vilande makrofager, " Mitragotri förklarade. "Om vi ​​kan leverera en kemisk signal till monocyter via en nanopartikelryggsäck som håller dem i "på" tillstånd efter att de differentierat till makrofager, de kan vara mycket effektivare för att attackera en tumör snarare än att bli en del av den."

Skapa ett säkert utrymme för immunceller

Genom att utforska hur kontroll av immunceller kan hjälpa till att döda cancer, Mitragotri doppar tårna i den spirande immunonkologiska rörelsen, vilka anledningar till att modifiering av en patients immunsystem (som redan är designat för att jaga och döda felaktiga celler) så att det kan övervinna cancerns undvikande taktik är bättre än att försöka designa ett nytt läkemedel för alla typer av känd cancer. FDA har godkänt ett antal immunterapimetoder de senaste åren, inklusive "checkpoint inhibitor" läkemedel som tar bromsarna från immunceller som har inaktiverats av cancerceller, och T-cellsterapier, som innebär att en patients T-celler avlägsnas, konstruera dem för att attackera cancern, multiplicera dem, och infunderar dem tillbaka i kroppen.

En nyare taktik, cancervacciner, försöker modifiera en patients immunsystem inifrån så att det inte bara angriper befintliga tumörer, men skapar också ett immunt "minne" för att förstöra framtida cancerväxter. Dock, Det har visat sig vara en utmaning att konstruera den processen så att den äger rum helt i kroppen. Det enda cancervaccin som FDA har godkänt hittills var Provenge, 2010. Det var ett kommersiellt misslyckande på grund av dess rejäla $93, 000 prislapp och komplicerat, dagar lång behandlingsprocess som krävde flera infusioner.

Men en person blev hänförd snarare än besviken över Provenges offentliga misslyckande:David Mooney, en grundande kärnfakultetsmedlem i Wyss och Robert P. Pinkas familjeprofessor i bioteknik vid SEAS. "Mitt labb har haft ett långvarigt intresse för cellbaserade terapier för sjukdomar som cancer. Vi tyckte att konceptet med att träna kroppens eget immunsystem för att bekämpa cancer var riktigt vackert, men vi undrade om det fanns ett sätt vi kunde förenkla det genom att flytta hela processen in i kroppen istället för att göra delar av den i ett labb, som Provenge krävs."

Kroppen har en naturlig träningsplats i form av sina lymfkörtlar, som hyser immunceller som kallas dendritiska celler som aktiveras och initierar ett immunsvar när de upptäcker tecken på en invaderande patogen från lymfkärlen. Cancerceller, dock, utsöndrar immunsuppressiva signaler som kan störa denna process. En materialvetare och kemiingenjör av utbildning, Mooney insåg att om han kunde konstruera och implantera en konstgjord lymfkörtel gjord av ett material som var skilt från resten av kroppen (och därför skyddat från cancers påverkan), det kan ge en fristad för att aktivera dendritiska celler, som sedan skulle släppa lös immunförsvarets attack mot cancern.

Hans labb har gjort just det, skapa ett cancervaccin i form av en svampig skiva ungefär lika stor som en aspirintablett som implanteras i en patient och bryts ned biologiskt när den väl har gjort sitt arbete. I huvudsak en konstgjord lymfkörtel, Vaccinet innehåller signaler som attraherar dendritiska celler och aktiverar dem med proteiner som finns på patientens tumörceller. De aktiverade dendritiska cellerna går sedan till den närmaste lymfkörteln, där de tränar andra typer av immunceller att känna igen och förstöra tumören. Detta kan ge ytterligare fördelar av att skydda mot återfall av cancern – även på en annan plats – eftersom de tränade T-cellerna kan föröka sig och cirkulera genom kroppen och leta efter samma typ av tumörceller att attackera och förstöra.

Dramatic responses in cancerous mice that received the vaccine spurred Mooney and his collaborators at the Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) to start a phase 1 clinical trial with support from both institutes, to see if it had the same effect in human patients. This kind of study is usually undertaken by hospitals and pharmaceutical companies, but rarely inside academia. In traditional pharmaceutical and biotech environments the process of getting such an innovation into clinical trials usually takes six or seven years, in this case the vaccine was tested in its first patient just three years after initial publication of its development. The results attracted the attention of the drug giant Novartis, which licensed the technology from the Wyss Institute in 2018 and took the reins for future clinical trials, with plans to develop the concept into a treatment for multiple kinds of cancer.

"The Wyss Institute was just starting, and we knew we wanted to focus on translating discoveries from the lab to the clinic, " said Mooney. "So we saw the cancer vaccine not only as a treatment with real potential to help lots of patients, but also as an opportunity to create a path for moving novel therapies out of academia and into the real world faster. There is no way I could have run a clinical trial out of my laboratory, so being able to build a team inside the Wyss to do the experiments and manufacturing needed for the FDA application, and partnering with DFCI to organize and run the clinical trial, was really what allowed us to get to the point where we're implanting the vaccines in cancer patients so quickly."

One such patient, profiled in a recent Boston Globe article, remains cancer-free nearly two years after being vaccinated for advanced melanoma. But Mooney is not content to rest on his laurels. "Cancer is a complex disease, and it's unlikely there will be a single answer for all people and all kinds of cancer, so we need to keep exploring different approaches, " han sa.

One of these approaches is a partnership with another Wyss faculty member, William Shih, who has long been interested in how his research on DNA molecules that self-assemble into defined 3-D structures—also known as DNA origami—can improve the precision with which cancer therapy is delivered. Shih and Mooney are working on a joint project to see if DNA origami–based nanostructures can be incorporated into the cancer vaccine to enhance its ability to create a sustained immune response.

"When dendritic cells are activated, either in a lymph node or in the cancer vaccine, they have a decision to make:Do they initiate an antibody response, where antibodies are produced that bind to a specific pathogen and mark [the cancer cells] for destruction, or do they initiate a T-cell response, where they send T cells to destroy the pathogen directly?" explained Shih, a professor of biological chemistry and molecular pharmacology at DFCI and Harvard Medical School (HMS). "We want to nudge them toward the T-cell response, because it's a more effective way to kill cancer cells."

Shih's DNA origami nanostructures take advantage of the fact that DNA is a very stable and predictable compound thanks to the strong bonds between its four chemical bases. By constructing strands of DNA whose sequences of bases along their length are precisely known, Shih and his lab have been able to design 3-D DNA structures that effectively build themselves like automated Lego blocks, and whose properties can be tuned down to the nanoscale.

For the cancer vaccine, Shih's lab has designed a DNA "cask" structure that presents a densely packed, precisely arranged display of ligands, or molecules that bind to other molecules, which are usually found on pathogens like bacteria or viruses and are recognized by the body's immune system as foreign. These ligands essentially produce a danger signal recognized by dendritic cells, and can make them choose to initiate a T-cell immune response more often than an antibody response. "Our initial data suggest that the precise patterning of ligands we're able to achieve with DNA origami make a big difference in activating the dendritic cells the way we want them to be activated, " Shih said. "We have this miracle [vaccine]. Let's make it better."

A Neighborhood Watch for cancer

Immunology is all the rage for treating cancers after they occur, but every cancer arises from what was once a normal cell. What if we could tease out exactly what promotes the development of cancer and find a way to reduce the chances it will form in the first place? That's a tall order, as hundreds of substances are known to cause cancer, hundreds more are suspected but unproven carcinogens, and other factors such as lifestyle and genetics all conspire to damage our DNA.

But some causes play an outsized role in cancer's development, such as chronic inflammation, which is associated with nearly 25 percent of all human cancers. Research being undertaken by the Wyss Institute's founding director, Donald Ingber is now investigating the possibility of treating the inflammation of the connective tissue and blood vessels that surround and support organs (known collectively as the stroma) rather than directly attacking tumors themselves.

"Understanding how stromal tissues can influence the development of cancer has intrigued me personally since the time I was a graduate student, sa Ingber, who is also the Judah Folkman Professor of Vascular Biology at HMS and Boston Children's Hospital and a professor of bioengineering at SEAS. "We and others have shown that changes in the physical structure and composition of the stroma can promote cancer formation and, omvänt, that putting cancerous cells into a healthy stromal environment can suppress tumor growth, suggesting that targeting the tumor microenvironment could lead to new cancer-reversal therapies."

Ingber is part of a global research team tackling this problem from multiple angles as part of Cancer Research UK's Grand Challenge, a competition it won earlier this year. Key to the project is Ingber's organ chip technology, which allows researchers to carry out human organ–level experimentation in vitro. Each organ chip is a microfluidic culture device containing hollow microchannels that can be lined with living human epithelial and stromal cells, which experience physical conditions similar to those found in the body, including blood flow, breathing motions in the lung, peristalsis in the intestine, och så vidare. The Wyss Institute has created organ chips that faithfully mimic the lung, njure, intestine, benmärg, hjärna, och mer, allowing researchers to grow tumor cells within the natural microenvironments found in the body and then test treatments without exposing animals or patients to potentially harmful conditions.

"Our organ chips have shown us time and time again that in order for organ cells to function normally, they have to be provided with the right microenvironment, " said Ingber. "For this project, we will build models of different stages of cancer progression using cells isolated from human patients to understand how interactions between stromal cells and organ-lining cells change as inflammation-associated cancers form, as well as develop new ways to combat this response."

By combining organ chips with bioinformatics and machine-learning approaches, the team hopes to identify new stromal-targeted treatments that can restore inflamed tissue to its healthy form, thereby preventing cancer progression, or induce cancerous or precancerous tissues to revert to a more normal state. By studying human cancer progression in vitro, the team also hopes to discover new diagnostics that can be used to identify the small subset of patients with inflammation-associated premalignant conditions, such as Barrett's esophagus or ulcerative colitis, that might progress to cancer.

"Treating cancer is ultimately going to need to be a multifaceted approach, because the disease itself is so multifaceted, " Ingber said. "The Wyss Institute was founded on the basis of bringing people together from different disciplines to tackle big problems in medicine through communication and collaboration among experts with a broad range of different perspectives. Doing that within the Wyss Institute has led to advances like organ chips, and doing that at a larger scale, such as with the Grand Challenge, allows whole institutions to put their resources together and drive real change for millions of patients living with devastating diseases like cancer worldwide."

Whether targeting blood cells, immunförsvaret, or stromal tissue, all of these projects are guided by the principle of using existing biological elements as the basis for new therapies, rather than trying to invent new cures from scratch.

"The human body is a marvel of biological engineering that has been tuned over millions of years to be able to fight off threats and heal itself, " said Ingber. "When we can recognize its inherent abilities and work with them rather than against them, we are taking full advantage of all the experimentation that evolution has already done for us. We believe this type of interdisciplinary, bio-inspired approach can help create more new treatments for cancer and other complicated diseases much more effectively than traditional drug development strategies."

Den här historien är publicerad med tillstånd av Harvard Gazette, Harvard Universitys officiella tidning. För ytterligare universitetsnyheter, besök Harvard.edu.