Kemoterapi har varit ryggraden i cancerbehandling i decennier, men det är ökänt för sin toxicitet för friska celler, allvarliga biverkningar, och dålig inriktning på de avsedda tumörerna. Ansträngningar för att förbättra kemoterapins effekt och tolerans inkluderar förpackning av läkemedel i nanopartiklar, som kan skydda dem från nedbrytning i kroppen, kontrollera deras frisättningsmönster, och skydda patienten från några av läkemedlets biverkningar. Dock, nanopartiklar har hittills misslyckats med att visa betydande ackumulering på målplatser, även när de är konstruerade med ytproteiner utformade för att binda till specifika vävnader, till stor del för att de snabbt rensas från blodet av levern och mjälten.

Nu, en ny teknik som kallas ELeCt (erytrocytshanterad kemoterapi) utvecklad vid Harvards Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering och John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) syftar till att lösa dessa problem med hjälp av det gamla trojanska hästtricket för att smuggla läkemedel -laddade nanopartiklar i cancerös lungvävnad genom att montera dem på kroppens egna röda blodkroppar (erytrocyter). När de röda blodkropparna tvingar sig genom lungans små kapillärer, nanopartiklarna klipps av och tas upp av lungceller med tio gånger större framgång än fritt flytande nanopartiklar, och förbättrade dramatiskt överlevnaden för möss med lungcancermetastaser. Forskningen rapporteras i Vetenskapliga framsteg .

"30-55% av patienterna med avancerad cancer har metastaser i lungan, på grund av sitt stora antal kapillärer, och det finns för närvarande ingen behandling för själva lungmetastaser, "sa den första författaren Zongmin Zhao, Ph.D., en postdoktor i laboratoriet av Samir Mitragotri vid Wyss Institute och SEAS. "ELeCt utnyttjar samma blodkärl för att effektivt leverera läkemedel som bekämpar lungmetastaser, och har en stark potential att utvecklas till en klinisk behandling. "

För att skapa ELeCt -systemet, Zhao och hans medarbetare laddade doxorubicin, ett vanligt läkemedel mot cancer, i små nanopartiklar som består av en biologiskt nedbrytbar polymer som kallas PLGA. De inkuberade sedan nanopartiklarna med både mus och mänskliga erytrocyter, och fann att de band till cellernas ytor med hög effektivitet och utan att skada dem, så att dosen av läkemedlet som bärs av erytrocyterna kan justeras för att passa olika doser som krävs.

Teamet utsatte nästa erytrocytbundna nanopartiklar för lungkorresponderande skjuvspänning in vitro för att simulera de förhållanden erytrocyter möter när de kläms genom lungans kapillärer, och observerade att> 75% av nanopartiklarna skars av från både mus- och mänskliga celler. De injicerade sedan muserytrocyter laddade med ELeCt -konstruktionen i venerna hos levande möss med melanom som hade metastaserat till deras lungor, och fann en anmärkningsvärd 16 gånger högre läkemedelshalt i lungorna efter 20 minuter jämfört med möss som hade fått fria nanopartiklar. En betydande del av de deponerade nanopartiklarna trängde djupt in i de metastatiska tumörerna, tyder på att denna metod för läkemedelsleverans är mer exakt och effektiv än befintliga metoder.

"Den allvarligaste bieffekten av doxorubicin hos människor är kardiotoxicitet, och baserat på våra experiment, ELeCt kan säkerställa att mer av läkemedlet hamnar i lungorna snarare än i hjärtat, "sa den första författaren Anvay Ukidve, en doktorand i Mitragotris laboratorium vid SEAS. "Detta framsteg kan avsevärt minska risken för cancerpatienter som får detta läkemedel, och öka dess effektivitet mot lungtumörer. "

För att bekräfta den misstanken, laget övervakade graden av metastasering i lungorna hos möss med tidigt stadium som fick ELeCt jämfört med de som fick gratis nanopartiklar, och såg att metastas var nästan helt inhiberat hos alla möss som fick ELeCt under 23 dagar-en 300-faldig förbättring jämfört med tillståndet hos de fritt nanopartiklar injicerade mössen. ELeCt förbättrade också överlevnaden för behandlade möss med 32 dagar, medan möss behandlade med fria nanopartiklar överlevde bara 3 dagar till. När de upprepade experimentet med möss som hade sjukdom i sent skede, deras överlevnad förlängdes med 9 dagar med ELeCt medan fria nanopartiklar inte gav någon överlevnadsfördel.

Dessutom, alla möss behandlade med ELeCt bibehöll en hälsosam kroppsvikt medan möss som fick en injektion med fritt läkemedel upplevde betydande viktminskning, vilket tyder på att biverkningarna av doxorubicin också dämpades av ELeCt. Forskarna visade också att andra kemoterapidroger kunde laddas in i nanopartiklarna och bindas till erytrocyter, inklusive paklitaxel, docetaxel, metotrexat, och en kombination av 5-fluorouracil och metotrexat.

"Vårt ELeCt -system ger samtidigt lösningar på ett antal problem som plågar dagens kemoterapibehandlingar, inklusive giftiga biverkningar, höga doser, låg penetrationsnivå i målvävnader, snabb rensning från kroppen, och för tidig frisättning av ett läkemedel från nanopartiklar, "sade motsvarande författare Mitragotri, som är medlem i Core -fakulteten vid Wyss Institute samt Hiller -professor i bioingenjör och Hansjörg Wyss professor i biologiskt inspirerad teknik vid SEAS.

Ytterligare studier kommer att försöka reta bort nanopartiklarnas bindningsmekanismer till de röda blodkropparna, så att mängden skjuvning som behövs för att ta bort dem (och därmed dosen av läkemedlet som levereras) kan justeras. Teamet planerar också att bestämma det ideala doseringsschemat för att maximera metastasinhibering samt ELeCts förmåga att behandla lungmetastaser från mänsklig patient, ett kritiskt steg mot att översätta ELeCt -plattformen till ett kliniskt verktyg för behandling av cancer.

"Denna teknik representerar potentiellt ett enormt framsteg när det gäller att öka effektiviteten och minska toxiciteten hos befintliga cancerkemoterapier. Det är också ett bra exempel på medicinska genombrott som kan göras genom att dra nytta av biologiska, i detta fall mobil, leveranssystem som naturen redan har optimerat under tusentals år av utveckling, "sade Wyss Institute grundande direktör Donald Ingber, M.D., Ph.D., som också är Judah Folkman professor i vaskulär biologi vid Harvard Medical School, Vaskulärbiologiprogrammet vid Boston Children's Hospital, och professor i bioingenjör vid SEAS.