Nanopartiklar täckta i humana lungcellsmembran och humana immuncellmembran kan locka och neutralisera SARS-CoV-2-viruset i cellodling, orsakar att viruset förlorar sin förmåga att kapa värdceller och reproducera.

De första uppgifterna som beskriver denna nya riktning för att bekämpa COVID-19 publicerades den 17 juni i tidningen Nano bokstäver . "Nanosvamparna" utvecklades av ingenjörer vid University of California San Diego och testades av forskare vid Boston University.

UC San Diego-forskarna kallar sina nanoskala partiklar för "nanosvampar" eftersom de suger upp skadliga patogener och toxiner.

I laboratorieexperiment, både lungceller och immunceller av nanosvampar orsakade att SARS-CoV-2-viruset förlorade nästan 90% av dess "virala smittsamhet" på ett dosberoende sätt. Viral smittsamhet är ett mått på virusets förmåga att komma in i värdcellen och utnyttja dess resurser för att replikera och producera ytterligare infektiösa viruspartiklar.

Istället för att rikta in sig på själva viruset, dessa nanosvampar är utformade för att skydda de friska celler som viruset invaderar.

"Traditionellt, läkemedelsutvecklare för infektionssjukdomar dyker djupt på detaljerna i patogenen för att hitta drogbara mål. Vår inställning är annorlunda. Vi behöver bara veta vad målcellerna är. Och då strävar vi efter att skydda målen genom att skapa biomimetiska lockbete, "sade Liangfang Zhang, en professor i nanoteknik vid UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Hans laboratorium skapade först denna biomimetiska nanospongplattform för mer än ett decennium sedan och har utvecklat den för ett brett spektrum av applikationer sedan dess. När det nya coronaviruset dök upp, tanken på att använda nanosponge -plattformen för att bekämpa den kom till Zhang "nästan omedelbart, " han sa.

Förutom de uppmuntrande uppgifterna om neutralisering av viruset i cellodling, forskarna noterar att nanosvampar täckta med fragment av de yttre membranen av makrofager kan ha en extra fördel:att suga upp inflammatoriska cytokinproteiner, som är inblandade i några av de farligaste aspekterna av COVID-19 och drivs av immunsvar mot infektionen.

Att göra och testa nanosvampar av covid-19

Varje COVID-19 nanosvamp-tusen gånger mindre än bredden på ett människohår-består av en polymerkärna belagd i cellmembran extraherad från antingen lungepitel typ II-celler eller makrofagceller. Membranen täcker svamparna med alla samma proteinreceptorer som cellerna de utger sig för-och detta innefattar i sig alla receptorer som SARS-CoV-2 använder för att komma in i celler i kroppen.

Forskarna förberedde flera olika koncentrationer av nanosvampar i lösning för att testa mot det nya coronaviruset. För att testa nanosvamparnas förmåga att blockera SARS-CoV-2-smittsamhet, UC San Diego -forskarna vände sig till ett team vid Boston Universitys National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) för att utföra oberoende tester. I detta BSL-4-lab-den högsta biosäkerhetsnivån för en forskningsanläggning-forskarna, ledd av Anthony Griffiths, docent i mikrobiologi vid Boston University School of Medicine, testat förmågan hos olika koncentrationer av varje nanosvamptyp att minska smittsamheten hos levande SARS-CoV-2-virus-samma stammar som testas i annan terapi vid COVID-19 och vaccinforskning.

Vid en koncentration av 5 milligram per milliliter, lungcellens membranklädda svampar inhiberade 93% av virusinfektionen hos SARS-CoV-2. De makrofagklädda svamparna inhiberade 88% av virusinfektionen hos SARS-CoV-2. Viral smittsamhet är ett mått på virusets förmåga att komma in i värdcellen och utnyttja dess resurser för att replikera och producera ytterligare infektiösa viruspartiklar.

"Ur immunologens och virologens perspektiv, nanosponge -plattformen var omedelbart tilltalande som en potentiell antiviral på grund av dess förmåga att arbeta mot virus av något slag. Detta betyder att i motsats till ett läkemedel eller antikropp som mycket specifikt kan blockera SARS-CoV-2-infektion eller replikation, dessa cellmembran -nanosvampar kan fungera på ett mer holistiskt sätt vid behandling av ett brett spektrum av virala infektionssjukdomar. Jag var optimistiskt skeptisk till att det skulle fungera, och sedan hänförd när jag såg resultaten och det sjönk in vad detta kan innebära för terapeutisk utveckling som helhet, sa Anna Honko, en förste författare på tidningen och en forskarassistent, Mikrobiologi vid Boston University National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL).

Under de närmaste månaderna, UC San Diego forskare och samarbetspartners kommer att utvärdera nanospongernas effektivitet i djurmodeller. UC San Diego-teamet har redan visat kortsiktig säkerhet i luftvägarna och lungorna hos möss. Om och när dessa COVID-19 nanosvampar kommer att testas hos människor beror på en mängd olika faktorer, men forskarna går så fort som möjligt.

"En annan intressant aspekt av vårt tillvägagångssätt är att även när SARS-CoV-2 muterar, så länge viruset fortfarande kan invadera de celler vi efterliknar, vårt nanosponge -tillvägagångssätt bör fortfarande fungera. Jag är inte säker på att detta kan sägas om några av de vacciner och läkemedel som för närvarande utvecklas, sa Zhang.

Forskarna förväntar sig också att dessa nanosvampar skulle fungera mot något nytt coronavirus eller till och med andra andningsvirus, inklusive vilket virus som helst som kan utlösa nästa andningspandemi.

Efterliknar lungepitelceller och immunceller

Eftersom det nya coronaviruset ofta infekterar lungepitelceller som det första steget i COVID-19-infektion, Zhang och hans kollegor menade att det skulle vara vettigt att dölja en nanopartikel i fragment av de yttre membranen i lungepitelceller för att se om viruset kunde luras till att låsa sig på det istället för en lungcell.

Makrofager, som är vita blodkroppar som spelar en viktig roll vid inflammation, är också mycket aktiva i lungan under en covid-19-sjukdom, så Zhang och kollegor skapade en andra svamp inklädd i makrofagmembran.

Forskargruppen planerar att studera om makrofagsvamparna också har förmågan att tysta cytokinstormar hos COVID-19-patienter.

"Vi kommer att se om makrofagens nanosvampar kan neutralisera den överdrivna mängden av dessa cytokiner samt neutralisera viruset, sa Zhang.

Att använda makrofagcellfragment som kappor bygger på många års arbete med att utveckla terapier för sepsis med hjälp av makrofag -nanosponger.

I ett papper publicerat 2017 i Förfaranden från National Academy of Sciences , Zhang och ett team av forskare vid UC San Diego visade att makrofag-nanosponger säkert kan neutralisera både endotoxiner och proinflammatoriska cytokiner i blodet hos möss. arbeta in på kliniken.

En potentiell covid-19-terapi COVID-19-nanospongplattformen har betydande tester framför sig innan forskare vet om det skulle vara en säker och effektiv behandling mot viruset hos människor, Zhang varnade. Men om svamparna når det kliniska prövningsstadiet, det finns flera möjliga sätt att leverera terapin som inkluderar direkt leverans i lungan för intuberade patienter, via en inhalator som för astmatiska patienter, eller intravenöst, särskilt för att behandla komplikationen av cytokinstorm.

En terapeutisk dos av nanosvampar kan översvämma lungan med en biljon eller fler små nanosvampar som kan dra viruset bort från friska celler. När viruset väl binder med en svamp, "den tappar sin livskraft och är inte smittsam längre, och kommer att tas upp av våra egna immunceller och smälta, sa Zhang.

"Jag ser potential för en förebyggande behandling, för en terapeut som kan ges tidigt för när nanosvamparna väl kommer in i lungan, de kan stanna i lungan en tid, "Zhang sa." Om ett virus kommer, det kan blockeras om det finns nanosvampar som väntar på det. "

Växande fart för nanosvampar

Zhangs laboratorium vid UC San Diego skapade de första membranklädda nanopartiklarna för över ett decennium sedan. Den första av dessa nanosvampar täcktes med fragment av röda blodkroppsmembran. Dessa nanosvampar utvecklas för att behandla bakteriell lunginflammation och har genomgått alla stadier av prekliniska tester av Cellics Therapeutics, San Diego -starten grundades av Zhang. Företaget håller just nu på att lämna in ansökan om ny läkemedels (IND) ansökan till FDA för deras ledande kandidat:röda blodkroppar nanospong för behandling av meticillinresistent stafylococcus aureus (MRSA) lunginflammation. Företaget uppskattar att de första patienterna i en klinisk prövning kommer att doseras nästa år.

UC San Diego -forskarna har också visat att nanosvampar kan leverera läkemedel till en sårplats; suga upp bakterietoxiner som utlöser sepsis; och fånga upp HIV innan det kan infektera humana T -celler.

Den grundläggande konstruktionen för var och en av dessa nanosvampar är densamma:en biologiskt nedbrytbar, FDA-godkänd polymerkärna är belagd i en specifik typ av cellmembran, så att den kan vara förklädd till en röd blodkropp, eller en immun T -cell eller en trombocytcell. Manteln hindrar immunsystemet från att upptäcka och attackera partiklarna som farliga inkräktare.

"Jag tänker på cellmembranfragmenten som de aktiva ingredienserna. Detta är ett annorlunda sätt att se på läkemedelsutveckling, "sa Zhang." För COVID-19, Jag hoppas att andra team kommer med säkra och effektiva behandlingar och vacciner så snart som möjligt. På samma gång, vi arbetar och planerar som om världen räknar med oss. "