Forskare har designat en molekyl som håller fast vid spikproteinet från coronaviruset, förhindrar viruset från att infektera celler. Molekylen kan en dag användas i ett aerosoliserat läkemedel för att behandla eller förebygga covid-19.

I jakten på att hitta läkemedel som stoppar det nya coronaviruset, forskare hittar inspiration i ovanliga källor – som lamadjur.

En ny labbkonstruerad molekyl inaktiverar maskineriet som coronaviruset, SARS-CoV-2, används för att infektera celler. Den är utformad efter det enkla, kompakta antikroppar som finns i vissa djur som lamor, alpackor, och kameler.

Även om forskningen fortfarande är preliminär, teamet bakom förskottet hoppas att deras molekyl en dag kan vara nyckelingrediensen i ett antiviralt läkemedel som kan levereras via nässpray.

"På bara tolv veckor, vi har hittat en molekyl som är en klinisk ledning, " säger Howard Hughes Medical Institutes utredare Peter Walter, en biokemist vid University of California, San Francisco (UCSF), som var med och ledde arbetet. Teamet beskrev avancemanget den 17 augusti, 2020, i ett förtryck publicerat på bioRxiv.org.

Vid sidan av vacciner, läkemedel som riktar sig mot SARS-CoV-2 är viktiga verktyg för att hålla covid-19-pandemin i schack. Forskare har identifierat befintliga läkemedel som kan användas för att behandla symtom på viruset och hjälpa till att dämpa allvarliga infektioner. Men ett läkemedel speciellt utformat för att attackera SARS-CoV-2 kan vara mer effektivt för att stoppa viruset i dess spår innan det orsakar allvarlig sjukdom, säger Walter. För att göra sådana droger, han och andra designar anpassade antikroppar.

Immunceller producerar antikroppar som svar på infektion, men det tar tid för det svaret att utvecklas. Labbtillverkade antikroppar kan slå ut ett virus innan det får fotfäste.

Det är där lamadjuren kommer in. Alpackor och lamor har en enklare version av de antikroppar som finns hos människor – bara en tiondel av storleken, med färre komponenter. Dessa avskalade antikroppar, kallas "nanokroppar, "är potentiellt kraftfulla drogbyggstenar, säger Aashish Manglik, en proteiningenjör vid UCSF som ledde studien tillsammans med Walter. "På grund av sin unika form kan de ofta passa djupt inuti proteiners sprickor." De tenderar att vara mer stabila än vanliga antikroppar, för.

Mangliks labb har utvecklat stora samlingar av dessa syntetiska proteiner som en resurs för läkemedelsupptäckt. När covid-19-pandemin började, dessa samlingar var det perfekta stället att jaga efter en molekyl som kunde inaktivera SARS-CoV-2, säger Walter.

Michael Schoof, en doktorand i Walters labb, började bryta Mangliks nanobody-samlingar i massor. Syftet:Att hitta nanokroppar som skulle hålla sig till spikproteinet från coronaviruset, nyckeln på virusets yta som låter det smyga in i cellerna.

I en serie labbexperiment, han och hans kollegor sänkte en pool av miljarder olika nanokroppar till några dussin som fastnade starkt vid spikproteinet. Sedan, de konstruerade den mest lovande kandidaten, linking three copies of the same nanobody together into a chain.

That three-piece molecule wedged tightly against the virus spike protein, pinning it into a shape that prevented attachment to human cells. The researchers also discovered that the molecule is particularly sturdy. In test-tube experiments, a single nanobody fell off the spike protein within minutes. The team calculated that the three-piece version would be able to hold on for over a week without budging.

The work hasn't yet been peer-reviewed, but Walter and Manglik are currently looking for partners who can produce and test the molecule for safety and efficacy in clinical trials. They hope the molecule could someday soon work as an aerosolized drug that would get directly to patients' lungs.

Traditional antibody drugs are usually injected into the patient's bloodstream—most antibodies fall apart when aerosolized by a nebulizer or a nasal spray, Walter says. Preliminary tests suggest that the new nanobody-based molecule is far hardier. The nanobodies kept their shape and function when sprayed, and withstood being freeze-dried and heated, för.

Aerosolized delivery of a nanobody drug "is an exciting possibility, but it hasn't been demonstrated yet, " says Andrew Kruse, a biochemist at Harvard Medical School who has collaborated with Manglik's team to build nanobody collections but wasn't involved in the current study. "It would be very important to see how long an aerosol-delivered nanobody remains in the respiratory system, " han säger.