Forskare vid Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) har beskrivit en potentiell sjukdomsframkallande mekanism vid hypertrofisk kardiomyopati (HCM), den vanligaste ärftliga sjukdomen i hjärtat. Studien, publiceras i tidskriften ACS Nano , ger den första beskrivningen av ett samband mellan denna sjukdom och mekaniska förändringar av en komponent i hjärtats kontraktila maskineri.

Hjärtmuskeln är under konstant mekanisk stress under hela livet då den drar ihop sig för att pumpa blod till kroppen. Laboratoriet som leds av Dr. Jorge Alegre-Cebollada undersöker hur de mekaniska egenskaperna hos hjärtproteinerna bestämmer det fysiologiska beteendet hos denna muskel och hur förändringar av dessa egenskaper leder till uppkomsten av sjukdomar som HCM. I denna sjukdom, den vanligaste ärftliga sjukdomen som påverkar hjärtat, vänster kammare förstoras, och allvarliga manifestationer inkluderar hjärtsvikt och plötslig död.

Forskare har vetat i mer än 20 år att HCM orsakas av mutationer i proteiner med en mekanisk funktion i hjärtat. En av utmaningarna med kardiovaskulär genetik är att identifiera vilka av de genetiska varianterna som finns hos patienter och deras familjer som orsakar sjukdom. Att veta om en mutation är sjukdomsframkallande eller inte är viktigt eftersom denna information kommer att avgöra den kliniska uppföljningen av familjemedlemmar och, potentiellt, deras behandling.

Den nya studien, koordinerad av Dr. Jorge Alegre-Cebollada, analyserade hjärtmyosinbindande protein C (cMyBP-C).

Förstaförfattaren Carmen Suay-Corredera förklarade att cMyBP-C, som reglerar hjärtkontraktion, är det mest frekvent muterade proteinet hos HCM-patienter. "En hög andel mutationer i cMyBP-C-genen orsakar aminosyraförändringar i proteinet; mekanismerna genom vilka dessa mutationer orsakar HCM är inte exakt kända."

Dr. Alegre-Cebolladas grupp, i nära samarbete med kliniska och molekylära forskare i Europa och USA, upprätta en databas med cMyBP-C-varianter med en tydlig koppling till HCM för att kunna definiera de molekylära defekterna som ligger till grund för sjukdomen.

Använda bioinformatik och experimentella metoder, forskargruppen upptäckte att ungefär hälften av dessa mutationer påverkar integriteten av cMyBP-C messenger RNA (mRNA) eller protein. Dessa resultat har redan godkänts för publicering i Journal of Biological Chemistry och har varit föremål för en kommentarsartikel i den ledande tidskriften för medicinsk genetik Genetik i medicin .

Även om förändringar av mRNA eller proteinintegritet kan förklara patogeniciteten hos hälften av mutationerna som analyserades i den tidigare studien, Suay-Carredera påpekade att den andra hälften inte orsakar sjukdom via denna väg.

"Det är just dessa varianter, som orsakar HCM genom okända mekanismer, som vi analyserade i den nya studien, " förklarade Dr. Alegre-Cebollada, som leder gruppen Molecular Mechanics of the Cardiovascular System vid CNIC.

Genom att använda avancerade biofysiska tekniker baserade på atomkraftsmikroskopi, teamet visade att några av de sjukdomsorsakande mutationerna i cMyBP-C producerar defekter i de mekaniska egenskaperna hos proteinet som kan förändra den kontraktila funktionen hos kardiomyocyter hos HCM-patienter.

"Vi undersöker nu de sjukdomsframkallande mekanismerna för de varianter som inte har kopplats till någon relevant förändring i tidigare studier, " sa Dr. Alegre-Cebollada. För detta projekt, forskarna arbetar med en rad experimentella system, från molekylära system till djurmodeller av HCM.

Att identifiera de molekylära mekanismerna bakom HCM är avgörande för att bestämma vilka cMyBP-C-mutationer som orsakar sjukdomen. Denna kunskap är därför också avgörande för den kliniska uppföljningen och eventuell behandling av patienter och deras familjer, säger författarna.