Shutterstock.com Ett team av kemister och biologer från University of Chicago utvecklade en liten enhet gjord av DNA avsedd att lokalisera tumörceller och tvinga dem att avslöja sig för patrullerande immunceller. Kredit:Shutterstock.com
En av de mest lovande vägarna för att behandla cancer är att återställa vårt immunsystems förmåga att känna igen och attackera cancerceller. Ett team av kemister och biologer från University of Chicago utvecklade en liten enhet som kan lokalisera tumörceller och tvinga dem att avslöja sig för patrullerande immunceller. I tester med möss resulterade detta i tumörregression.
"När det kommer till läkemedelsleverans är problemet, som molekylärbiologen Inder Verma uttryckte det, leverans, leverans och leverans", förklarade Yamuna Krishnan, professor vid Institutionen för kemi och författare till studien. "Dessa DNA-nanoenheter gör nu läkemedelsleverans hyperspecifik, vilket gör att vi kan tänka på sätt att behandla cancer utan att döda cellen som läkemedlet levereras till."
Fokus för dessa nanoenheter är en speciell typ av celler som kallas tumörassocierade makrofager eller TAM. Makrofager är en typ av immunceller som normalt ska känna igen och ta bort mikrober, cellrester och andra främmande ämnen från celler; men om något går fel med dem kan de bli en viktig del av cancertumörer. TAM kan utgöra upp till 50 % av tumörmassan vid trippelnegativ bröstcancer.
Men "trots det höga överflöd av TAMs i solida tumörer, är mekanismer som ligger bakom deras inverkan på tumörutveckling och terapeutiska strategier för att rikta in dem ofullständigt förstådda", säger studiens medförfattare Lev Becker, docent vid Ben Mays avdelning för cancerforskning.
Vikten av dessa TAM går tillbaka till hur immunsystemet känner igen cancerceller. Det finns en subpopulation av immunceller som kallas CD8+ T-celler som är avgörande för att känna igen och döda cancerceller. Dessa CD8+ T-celler kan aktiveras mot hot genom att binda till molekylära strukturer som kallas "antigener" på ytan av cancermakrofager. Denna strategi går dock snett när TAM:er inte presenterar antigener, så det finns inget för T-cellerna att känna igen.
Beckers grupp fann att TAM hade en hög nivå av ett slags enzym som kallas cysteinproteaser. De visste att dessa speciella enzymer lever i lysosomer, som fungerar som cellens "mage", så Beckers insikt var att de kan vara "översmälta" tumörantigener - och därigenom dölja cancerceller från patrullerande CD8+ T-celler.
För att testa denna idé behövde Beckers grupp bevisa att problemet verkligen låg i att lysosomerna äter upp antigenerna. Så de använde möss vars makrofager saknade ett protein som reglerar lysosomala enzymnivåer och aktivitet. De fann att lysosomerna i TAM:erna hos dessa möss faktiskt inte förstörde antigener lika mycket. Detta gjorde det slutligen möjligt för CD8+ T-celler att "se" och attackera tumören.
Därefter behövde de komma på ett sätt att inrikta sig på denna process terapeutiskt.
Samtidigt hade Krishnan, en expert på DNA-nanoteknik, nyligen utvecklat expertis för att skicka små nanoenheter gjorda av DNA direkt till lysosomer av specifika immunceller i modellorganismer som maskar och zebrafiskar. De två labben slog sig samman för att övervinna denna utmaning.
Kasturi Chakraborty, en före detta student vid Krishnan-labbet och nu postdoktor i Beckers labb, utvecklade en liten DNA-nanoenhet som levererade en cysteinproteashämmare. När Chang Cui, en doktorand i Becker-labbet, injicerade den i en mus med en tumör, riktade den här nanoenheten företrädesvis lysosomer inuti TAMs, där den stoppade enzymerna från att förstöra antigener – vilket gjorde dem återigen "synliga" för patrullerande immunceller.
Kombinationen av denna DNA-nanoenhet med frontlinjekemoterapi ledde till ihållande tumörregression i en trippelnegativ bröstcancermodell i tester med möss. Detta resultat var spännande eftersom denna typ av cancer är särskilt svår att behandla.
Det är också ett fundamentalt annorlunda tillvägagångssätt från det vanliga sättet som forskare tänker på att behandla cancer:"När vi riktar in oss på ett läkemedel betyder framgång vanligtvis att du har dödat cellen du ville rikta in dig på", säger Krishnan. "Men i vårt tillvägagångssätt var vår avsikt inte att döda målcellerna, utan snarare programmera om dem och ändra deras karaktär. När nanoenheten väl vänder omkopplaren i en TAM tar naturlig immunitet hand om resten."
Forskarna hoppas att denna nya organellspecifika leverans med DNA-nanoenheter är nästa generations läkemedelsinriktning.
Det kan till och med gå utöver cancer, eftersom specifik leverans till makrofager kan påverka ett brett spektrum av sjukdomar där immuniteten har gått snett, sa forskarna.
"Du skulle inte se det här fungera i bara ett kemilabb eller bara ett immunologilabb," sa Chakraborty. "På UChicago finns kemister och biologer i samma byggnad, så det finns ett lätt flöde av interaktioner och miljön uppmuntrar verkligen tvärvetenskaplig vetenskap." + Utforska vidare
