Med hjälp av en virusliknande leveranspartikel gjord av DNA har forskare från MIT och Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard skapat ett vaccin som kan inducera ett starkt antikroppssvar mot SARS-CoV-2.
Vaccinet, som har testats på möss, består av en DNA-ställning som bär många kopior av ett viralt antigen. Denna typ av vaccin, känd som ett partikelformigt vaccin, efterliknar strukturen hos ett virus. Det mesta tidigare arbetet med partikelvacciner har förlitat sig på proteinställningar, men proteinerna som används i dessa vacciner tenderar att generera ett onödigt immunsvar som kan distrahera immunsystemet från målet.
I musstudien fann forskarna att DNA-ställningen inte inducerar ett immunsvar, vilket gör att immunsystemet kan fokusera sitt antikroppssvar på målantigenet.
"DNA, vi hittade i det här arbetet, framkallar inte antikroppar som kan distrahera bort från proteinet av intresse", säger Mark Bathe, professor i biologisk teknik vid MIT. "Vad du kan föreställa dig är att dina B-celler och ditt immunsystem tränas fullt ut av det målantigenet, och det är vad du vill - att ditt immunsystem ska vara laserfokuserat på antigenet av intresse."
Detta tillvägagångssätt, som starkt stimulerar B-celler (cellerna som producerar antikroppar), skulle kunna göra det lättare att utveckla vacciner mot virus som har varit svåra att rikta in sig på, inklusive HIV och influensa, såväl som SARS-CoV-2, säger forskarna. Till skillnad från T-celler, som stimuleras av andra typer av vacciner, kan dessa B-celler bestå i årtionden och erbjuda långsiktigt skydd.
"Vi är intresserade av att undersöka om vi kan lära immunsystemet att leverera högre nivåer av immunitet mot patogener som motstår konventionella vaccinmetoder, som influensa, HIV och SARS-CoV-2", säger Daniel Lingwood, docent vid Harvard Medicinska fakulteten och en huvudutredare vid Ragon Institute.
"Denna idé att frikoppla svaret mot målantigenet från själva plattformen är ett potentiellt kraftfullt immunologiskt trick som man nu kan använda för att hjälpa dessa immunologiska målinriktningsbeslut att gå i en riktning som är mer fokuserad."
Bathe, Lingwood och Aaron Schmidt, docent vid Harvard Medical School och huvudforskare vid Ragon Institute, är seniorförfattarna till artikeln, som visas i Nature Communications .
Tidningens huvudförfattare är Eike-Christian Wamhoff, en före detta MIT postdoc; Larance Ronsard, postdoc vid Ragon Institute; Jared Feldman, en tidigare doktorand vid Harvard University; Grant Knappe, en doktorand vid MIT; och Blake Hauser, en före detta Harvard-student.
Vaccin i partikelform består vanligtvis av en proteinnanopartikel, liknande struktur som ett virus, som kan bära många kopior av ett viralt antigen. Denna höga täthet av antigener kan leda till ett starkare immunsvar än traditionella vacciner eftersom kroppen ser det som ett verkligt virus.
Partikelvaccin har utvecklats för en handfull patogener, inklusive hepatit B och humant papillomvirus, och ett partikelvaccin för SARS-CoV-2 har godkänts för användning i Sydkorea.
Dessa vacciner är särskilt bra på att aktivera B-celler, som producerar antikroppar specifika mot vaccinantigenet.
"Partikelvacciner är av stort intresse för många inom immunologi eftersom de ger dig robust humoral immunitet, vilket är antikroppsbaserad immunitet, som är differentierad från den T-cellsbaserade immunitet som mRNA-vaccinerna verkar framkalla starkare", säger Bathe. .
En potentiell nackdel med denna typ av vaccin är dock att proteinerna som används för ställningen ofta stimulerar kroppen att producera antikroppar som riktar sig mot ställningen. Detta kan distrahera immunsystemet och hindra det från att starta ett så robust svar som man skulle vilja, säger Bathe.
"För att neutralisera SARS-CoV-2-viruset vill du ha ett vaccin som genererar antikroppar mot den receptorbindande domändelen av virusets spikprotein", säger han. "När du visar det på en proteinbaserad partikel, vad som händer är att ditt immunsystem känner igen inte bara det receptorbindande domänproteinet, utan alla andra proteiner som är irrelevanta för det immunsvar du försöker framkalla."
En annan potentiell nackdel är att om samma person får mer än ett vaccin som bärs av samma proteinställning, t.ex. SARS-CoV-2 och sedan influensa, skulle deras immunsystem sannolikt reagera direkt på proteinställningen, efter att ha redan blivit förberedd att reagera på det. Detta kan försvaga immunsvaret mot antigenet som bärs av det andra vaccinet.
"Om du vill använda den proteinbaserade partikeln för att immunisera mot ett annat virus som influensa, kan ditt immunsystem vara beroende av den underliggande proteinställningen som den redan har sett och utvecklat ett immunsvar mot," säger Bathe. "Det kan hypotetiskt minska kvaliteten på ditt antikroppssvar för det faktiska antigenet av intresse."
Som ett alternativ har Bathes labb utvecklat byggnadsställningar gjorda med DNA-origami, en metod som ger exakt kontroll över strukturen av syntetiskt DNA och gör det möjligt för forskare att fästa en mängd olika molekyler, såsom virala antigener, på specifika platser.
I en studie från 2020 visade Bathe och Darrell Irvine, en MIT-professor i biologisk teknik och materialvetenskap och ingenjörskonst, att en DNA-ställning som bär 30 kopior av ett HIV-antigen kan generera ett starkt antikroppssvar i B-celler som odlas i labbet. Denna typ av struktur är optimal för att aktivera B-celler eftersom den nära efterliknar strukturen hos virus i nanostorlek, som visar många kopior av virala proteiner på sina ytor.
"Det här tillvägagångssättet bygger på en grundläggande princip i B-cellsantigenigenkänning, vilket är att om du har en arrayerad visning av antigenet, främjar det B-cellssvar och ger bättre kvantitet och kvalitet på antikroppsproduktion", säger Lingwood.
I den nya studien bytte forskarna in ett antigen bestående av det receptorbindande proteinet från spikeproteinet från den ursprungliga stammen av SARS-CoV-2. När de gav vaccinet till möss fann de att mössen genererade höga nivåer av antikroppar mot spikproteinet men inte genererade några till DNA-ställningen.
Däremot genererade ett vaccin baserat på ett ställningsprotein som kallas ferritin, belagt med SARS-CoV-2-antigener, många antikroppar mot ferritin såväl som SARS-CoV-2.
"DNA-nanopartikeln i sig är immunogent tyst", säger Lingwood. "Om du använder en proteinbaserad plattform får du lika höga antikroppssvar mot plattformen och mot antigenet av intresse, och det kan komplicera upprepad användning av den plattformen eftersom du kommer att utveckla immunminne med hög affinitet mot den."
Att minska dessa effekter utanför målet kan också hjälpa forskare att nå målet att utveckla ett vaccin som skulle inducera brett neutraliserande antikroppar mot vilken variant av SARS-CoV-2 som helst, eller till och med mot alla sarbecovirus, undersläktet av virus som inkluderar SARS-CoV-2 samt virus som orsakar SARS och MERS.
För det ändamålet undersöker forskarna nu om en DNA-ställning med många olika virala antigener fästa skulle kunna inducera brett neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2 och relaterade virus.
Mer information: Förbättra antikroppssvar genom multivalent antigenvisning på tymusoberoende DNA-origamiställningar, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44869-0
Journalinformation: Nature Communications
Tillhandahålls av Massachusetts Institute of Technology
Denna berättelse är återpublicerad med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.
