Cancerstamceller (CSC) är en sällsynt population av celler i tumörvävnader som driver tumörbildning, återfall och metastaser. Därför har utvecklingen av antitumörterapier som kan eliminera CSCs betydande konsekvenser för cancerbehandling. Fotodynamisk terapi (PDT) är en terapeutisk modalitet som använder en specifik laservåglängd för att aktivera fotosensibilisatorer, vilket genererar stora mängder reaktiva syrearter (ROS) för att selektivt hämma tumörtillväxt.
Men med tanke på att syre är nödvändigt för typ II PDT och att hypoxi föder CSCs, är PDT ineffektivt för de CSCs som är rotade i hypoxiska tumörområden. Tillgängliga strategier för att övervinna tumörhypoxi inkluderar användning av syrebärande material för att leverera syre till tumören, katalys av väteperoxid till syre på tumörstället och hämning av den intracellulära syreförbrukningen.
Ändå har nackdelarna förknippade med ovanstående strategier begränsat deras kliniska översättning, inklusive syreläckage från syrebärande material, otillräckligt innehåll av endogent väteperoxid och komplexa beredningsprocesser för samleveranssystem för flera läkemedel.
Baserat på ovanstående bakgrund har utvecklingen av fotosensibilisatorer med en enkel process som kan lösa problemet med otillräcklig syretillförsel i PDT-processen en bred tillämpning.
Prof. Zifu Li har varit engagerad i utvecklingen av nanoläkemedelstillförselsystem och små molekyler för att eliminera CSC. Sedan 2018.
Baserat på strategin att modifiering av omättade fettsyror kan främja självmontering av hydrofoba strukturer, designade och syntetiserade detta arbete oljesyra och katjoniskt hemicyaninkonjugat (CyOA). Efter samutfällning genomgick CyOA självmontering för att bilda enhetliga och stabila nanopartiklar, vilket förverkligade konstruktionen av en enkelmolekylär självmonterad plattform för tillförsel av nanoläkemedel som inte behövde några hjälpämnen för stabilisering.
Eftersom CyOA NPs är positivt ytladdade, kan de effektivt ackumuleras i mitokondrier på ett membranpotentialberoende sätt och genomgå fotokemiska reaktioner i närvaro av ljus, vilket resulterar i ROS-skurar i mitokondrier. Jämfört med SO3 -CyOA NPs, CyOA NPs var 50,4 gånger mer fototoxiska mot bröstcancerstamceller (BCSCs).
Det är värt att påpeka att detta arbete är det första att finna att katjoniska hemocyaninfärgämnen kan hämma OXPHOS genom att rikta in sig på det mitokondriella komplexet II-proteinet succinatdehydrogenas (SDHA).
Således kan CyOA NPs fungera som både OXPHOS-hämmare och möjliggöra mitokondrierinriktad PDT, vilket tar itu med de inneboende flaskhalsarna som man stöter på med konventionell PDT, inklusive syrebrist i solida tumörer och den korta livslängden och diffusionsavståndet för ROS. I 4T1- och BCSC-tumörmodeller uppnådde CyOA NP högre tumörhämning och färre lungmetastasknölar jämfört med kliniskt använda fotosensibilisator Hiporfin och visade ingen indikation på toxicitet in vivo.
Detta arbete utvecklade ett enkelt, effektivt och lågtoxicitet unimolekylärt självmonterat fotosensibiliserande leveranssystem baserat på ett vanligt använt hemicyanin. Jämfört med befintliga strategier relaterade till att lösa hypoxiproblemet som PDT står inför för behandling av solida tumörer, är beredningsprocessen för CyOA NPs enkel och kräver inga hjälpämnen för stabilisering.
Resultaten visade att CyOA är multifunktionellt, fungerar både som en OXPHOS-hämmare och fotosensibilisatorer, och möjliggör in vivo-avbildning. CyOA NPs adresserar de inneboende flaskhalsarna som konventionell PDT stöter på vid eliminering av CSC, inklusive hypoxi i solida tumörer, kort livslängd och kort diffusionsavstånd för ROS. Sammanfattningsvis har CyOA NPs goda utsikter för klinisk översättning.
Resultaten publiceras i tidskriften Research .
Mer information: Qiang Wang et al, Unimolekylärt självmonterat hemicyanin–oljesyrakonjugat fungerar som en ny succinatdehydrogenashämmare för att förstärka fotodynamisk terapi och eliminera cancerstamceller, Forskning (2023). DOI:10.34133/research.0223
Journalinformation: Forskning
Tillhandahålls av Research
