Ett team av forskare baserade vid University of Torontos (U of T) Leslie Dan Faculty of Pharmacy har upptäckt en ny joniserbar lipidnanopartikel som möjliggör muskelfokuserad mRNA-leverans samtidigt som den minimerar leverans utanför målet till andra vävnader. Teamet visade också att mRNA levererat av lipidnanopartiklarna som undersöktes i deras studie utlöste potenta immunsvar på cellnivå som ett proof-of-concept-vaccin mot melanomcancer.
Studien, ledd av Bowen Li, biträdande professor, Leslie Dan Faculty of Pharmacy, U of T, publicerades denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Den nya lipidnanopartikeln kallas iso-A11B5C1 och visar exceptionell mRNA-leveranseffektivitet i muskelvävnader samtidigt som den minimerar oavsiktlig mRNA-translation i organ som lever och mjälte.
Dessutom visar studieresultat att intramuskulär administrering av mRNA formulerat med denna nanopartikel orsakade potenta cellulära immunsvar, även med begränsat uttryck observerat i lymfkörtlar.
"Vår studie visar för första gången att mRNA-lipidnanopartiklar fortfarande effektivt kan stimulera ett cellulärt immunsvar och producera robusta antitumöreffekter, även utan direkt inriktning eller transfektering av lymfkörtlar," sa Li. "Detta fynd utmanar konventionella uppfattningar och tyder på att hög transfektionseffektivitet i immunceller kanske inte är den enda vägen till att utveckla effektiva mRNA-vacciner för cancer."
Lipidnanopartiklar, även kallade LNP:er, är avgörande för att leverera mRNA-baserade terapier, inklusive COVID-19 mRNA-vacciner som användes över hela världen under den senaste globala pandemin. Emellertid kan många LNP-designer oavsiktligt resultera i betydande mRNA-uttryck i vävnader och organ utanför målet som levern eller hjärtat, vilket resulterar i ofta behandlingsbara men oönskade biverkningar.
Strävan att förbättra säkerheten för mRNA-terapier som har potential att behandla ett brett spektrum av sjukdomar innebär att det finns ett akut behov av LNP:er utformade för att minimera dessa off-target-effekter, förklarar Li, som också nyligen har tagit emot Gairdner Early. Career Investigator Award.
Den nya forskningen visar att iso-A11B5C1, jämfört med den nuvarande benchmark-LNP som utvecklats av det Massachusetts-baserade bioteknikföretaget Moderna, visade en hög nivå av muskelspecifik mRNA-leveranseffektivitet. Det utlöste också en annan typ av immunsvar än vad som ses i vacciner som används för att behandla infektionssjukdomar.
"Intressant nog utlöste iso-A11B5C1 ett lägre humoralt immunsvar, vanligtvis centralt för nuvarande antikroppsfokuserade vacciner, men framkallade fortfarande ett jämförbart cellulärt immunsvar. Detta fynd fick vårt team att ytterligare utforska detta som en potentiell cancervaccinkandidat i en melanommodell , där cellulär immunitet spelar en avgörande roll", sa Li.
Det tvärvetenskapliga forskarteamet som genomförde studien inkluderar Jingan Chen, en Ph.D. praktikant från Institute of Biomedical Engineering vid U of T, och Yue Xu, en postdoktor i Li-labbet och en forskare med PRiME, U of T:s tvärinstitutionella initiativ för precisionsmedicin.
"Även om iso-A11B5C1 visade begränsad kapacitet att utlösa humoral immunitet, initierade det effektivt cellulära immunsvar genom intramuskulär injektion", säger Chen. "De betydande antitumöreffekterna som observerats med iso-A11B5C1 understryker dess löfte som en livskraftig kandidat för utveckling av cancervaccin."
Forskargruppen identifierade iso-A11B5C1 genom att använda en avancerad plattform utvecklad för att snabbt skapa en rad kemiskt olika lipider för vidare testning. Denna plattform, som nyligen introducerades som en del av studien, övervinner flera utmaningar som setts i tidigare forskning genom att effektivisera processen att skapa joniserbara lipider som har stor potential att omsättas i terapier.
Genom att snabbt kombinera tre olika funktionella grupper kan hundratals till tusentals kemiskt olika joniserbara lipider syntetiseras inom 12 timmar. "Här rapporterar vi en kraftfull strategi för att syntetisera joniserbara vätskor i en kemisk reaktion i ett steg," sa Xu. "Denna plattform ger nya insikter som kan hjälpa till att vägleda lipiddesign och utvärderingsprocesser framåt och gör det möjligt för fältet att tackla utmaningar inom RNA-leverans med en ny nivå av hastighet, precision och insikt."
Mer information: Jingan Chen et al, kombinatorisk design av joniserbara lipidnanopartiklar för muskelselektiv mRNA-leverans med minimerade effekter utanför målet, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2309472120
Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tillhandahålls av University of Toronto—Leslie Dan Faculty of Pharmacy
