Forskare vid University of Toronto har utvecklat en ny teori för att förklara hur nanopartiklar kommer in i och lämnar de tumörer de är avsedda att behandla, vilket potentiellt kan skriva om en förståelse av cancernanomedicin som har väglett forskning i nästan fyra decennier.

Effekten Enhanced Permeability and Retention (EPR), ett koncept som i stort sett inte har ifrågasatts sedan mitten av 1980-talet, hävdar att nanopartiklar kommer in i en tumör från blodomloppet genom luckor mellan endotelcellerna som kantar dess blodkärl – och sedan fastnar i tumören p.g.a. dysfunktionella lymfkärl.

"Retentionsaspekten av EPR-teorin är beroende av att lymfkärlhålan är för liten för att nanopartiklar ska kunna lämnas, vilket hjälper nanopartiklar som bär cancerbekämpande läkemedel att stanna kvar i tumörerna", säger Matthew Nguyen, en Ph.D. student vid Institutet för biomedicinsk teknik vid fakulteten för tillämpad naturvetenskap och teknik och Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research,

"Men vi fann att cirka 45 procent av nanopartiklarna som ackumuleras i tumörer kommer att sluta lämna dem."

Nguyen, som är medlem i professor Warren Chans labb, är huvudförfattare till en ny studie som nyligen publicerats i tidskriften Nature Materials som utmanar den långvariga teorin. Forskarnas resultat hjälper till att förklara varför behandlingar baserade på EPR-effekten misslyckas i kliniska prövningar, och bygger på tidigare forskning från Chan-labbet som visade att mindre än en procent av nanopartiklarna faktiskt når tumörer.

Forskarna fann att, i motsats till EPR-effekten, kan nanopartiklar lämna tumörer genom sina lymfkärl. Exitmetoden för en nanopartikel beror på dess storlek, med större (50–100 nanometer breda) mer benägna att lämna lymfkärlen i tumörerna, och mindre (upp till 15 nanometer breda) mer sannolikt att lämna genom lymfkärlen som omger tumörerna tumörerna.

I sällsynta fall kommer nanopartiklar att komma ut genom blodkärlen.

Nanopartikelutträde från tumörer sker genom utrymmen i lymfkärlväggarna och transportvesiklar som bär dem över dessa väggar. Forskarna visade att nanopartiklar kommer in i blodomloppet igen efter lymfdränage, och antog att dessa nanopartiklar så småningom kommer att återvända till tumören för en annan möjlighet att behandla den.

Att motbevisa EPR-effekten var ingen lätt bedrift. Chan-labbet tillbringade sex år med att arbeta för att förstå varför nanopartiklar inte ackumuleras i tumörer effektivt. Före denna studie fokuserade labbet på hur nanopartiklar kommer in i tumörer i första hand. Genom denna och andra studier utvecklade labbet en konkurrerande teori för EPR-effekten, kallad Active Transport and Retention (ATR)-principen.

Nguyen noterade att området för nanomedicin har utvecklats sedan publiceringen av nanopartikelstudien 2020. "Vi fick mer tillbakatryck från andra forskare på den studien jämfört med den här," sa han. "Folk har börjat acceptera att EPR-effekten är felaktig."

När nästan hälften av ackumulerade nanopartiklar lämnar tumörer, mestadels genom lymfkärl, skulle framtida forskning kunna ta itu med detta problem genom nanopartikelbehandlingar som förhindrar lymfdränage.

"Vi är glada över att ha en bättre förståelse för nanopartikeltumörleveransprocessen", säger Chan. "Resultaten av dessa grundläggande studier om inträde och utträde av nanopartiklar kommer att vara viktiga för att utveckla nanopartiklar för att behandla cancer."

Studiens resultat, om de tillämpas inom cancernanomedicin, lovar en ny riktning för att förbättra vår förståelse för hur nanopartiklar kan användas för att behandla tumörer.

"Att försöka översätta cancernanomedicin till kliniken är som att arbeta med en svart låda - vissa läkemedel fungerar, andra inte, och det är svårt att veta varför", säger Gang Zheng, biträdande forskningschef vid Princess Margaret Cancer Center och en professor i medicinsk biofysik vid U of T's Temerty Faculty of Medicine som inte var involverad i studien.

"Chans engagemang för att bättre förstå mekanismerna för upptag och utträde av nanopartiklar lyser ljus över dessa processer för att hjälpa till att göra våra översättningsinsatser mer effektiva och framgångsrika."

Mer information: Luan N. M. Nguyen et al, Nanopartiklars utträde från solida tumörer, Naturmaterial (2023). DOI:10.1038/s41563-023-01630-0

Journalinformation: Naturmaterial

Tillhandahålls av University of Toronto