En biomedicinsk ingenjör från University of Massachusetts Amherst har använt en nanogel-baserad bärare designad i sitt labb för att leverera ett läkemedel exklusivt till levern på överviktiga möss, vilket effektivt vänder på deras dietinducerade sjukdom.
"De behandlade mössen gick helt upp i vikt och vi såg inga ogynnsamma biverkningar", säger S. Thai Thayumanavan, framstående professor i kemi och biomedicinsk teknik. "Med tanke på att 100 miljoner amerikaner har fetma och relaterade kardiometabola störningar, blev vi ganska exalterade över detta arbete."
Ansträngningar att översätta dessa fynd till människor drivs av ett nystartat företag Cyta Therapeutics, som grundades vid UMass Institute for Applied Life Sciences (IALS) baserat på nanogelteknologierna från Thayumanavan-labbet. I slutet av juli vann Cyta Therapeutics Judges' Choice Best Startup vid den 16:e årliga Massachusetts Life Sciences Innovation (MALSI) Day i Boston.
"Det finns en betydande mängd utvecklingsarbete som ska utföras mellan möss och människor," säger Thayumanavan, "men vi hoppas att det så småningom kommer att bli ett läkemedel."
Senior författare Thayumanavan, chef för Center for Bioactive Delivery vid IALS, förklarar sitt teams resultat i en tidning som publicerades tisdagen den 29 augusti i PNAS Nexus . Ruiling Wu, forskar för sin Ph.D. i kemi i Thayumanavans labb och vid Center for Bioactive Delivery, är tidningens huvudförfattare. Wu tog nyligen examen och arbetar nu för ett läkemedelsföretag i Boston.
Ett av centrets primära mål är att ta reda på hur man får rätt läkemedel till rätt plats i kroppen genom att skapa nya leveransplattformar för små och stora molekyler.
Tyromimetika, eller läkemedel som efterliknar syntetiskt sköldkörtelhormon, har ansetts vara ett potentiellt sätt att ta itu med problemet med fetma, typ 2-diabetes, högt kolesterol, metabolisk dysfunktionsassocierad steatohepatit (MASH) och andra metabola tillstånd. Riktad terapi är dock nyckeln. Thayumanavan och hans team tittade på en sådan tyromimetikum.
"Vi insåg att vi behövde leverera detta läkemedel selektivt till levern för om det går till andra ställen kan det orsaka komplikationer", säger han. Förutom biverkningar förväntades intag av läkemedlet systemiskt späda ut dess effektivitet, vilket bekräftades i studien.
Thayumanavan och team matade en grupp möss med en diet med hög fetthalt, högt socker och högt kolesterol i 10 veckor, vilket fördubblade deras vikt. En kontrollgrupp av möss fick en hälsosam kost.
"Vi kom på ett mycket enkelt tillvägagångssätt, med vår unika uppfinning - nanogeler som vi kan rikta selektivt till olika mål, som vi kallar IntelliGels," säger Thayumanavan. "De var specialdesignade för leverans av hepatocyter i levern."
De feta mössen fick läkemedlet dagligen, förpackades inuti nanogelen och levererades till mössen via intraperitoneal (IP) injektion.
När nanogelbäraren är inne i hepatocytcellerna bryter glutation i cellerna ner bindningar i nanogelen och frisätter läkemedlet. Läkemedlet aktiverar sedan sköldkörtelhormon beta-receptorn, vilket leder till systemisk lipidsänkning, ökad gallsyrasyntes och fettoxidation.
Efter fem veckors behandling återgick mössen till normalvikt – trots att deras fettrika diet fortsatte. Mössen såg också deras kolesterolnivåer sjunka och deras leverinflammation försvann.
"Vi ville verkligen ta reda på de faktorer som påverkades," säger Thayumanavan. "Vi fann att vi aktiverar den omvända kolesteroltransportvägen, vilket sänker kolesterolet. Vi tror att aktivering av fettoxidation och en ökning av ämnesomsättningen orsakar viktminskningen, men mer arbete måste göras för att bevisa det. "
Nu när mekanismen är bättre förstådd, noterar tidningen, "de läkemedelsinkapslade nanogelerna öppnar möjligheten för nanopartikelmedierade farmaceutiska strategier för andra leverbaserade sjukdomar."
Mer information: Ruiling Wu et al, att ge leverselektivitet till ett tyromimetikum med hjälp av en ny nanopartikel ökar den terapeutiska effekten i en dietinducerad fetma djurmodell, PNAS Nexus (2023). DOI:10.1093/pnasnexus/pgad252
Journalinformation: PNAS Nexus
Tillhandahålls av University of Massachusetts Amherst
