Antibiotikaresistens är ett växande problem, särskilt bland en typ av bakterier som klassificeras som "Gram-negativa". Dessa bakterier har två cellmembran, vilket gör det svårare för droger att penetrera och döda cellerna.

Forskare från MIT och andra institutioner hoppas kunna använda nanoteknik för att utveckla mer riktade behandlingar för dessa läkemedelsresistenta insekter. I en ny studie, de rapporterar att en antimikrobiell peptid förpackad i en kiselnanopartikel dramatiskt minskade antalet bakterier i lungorna hos möss infekterade med Pseudomonas aeruginosa, en sjukdom som orsakar gramnegativ bakterie som kan leda till lunginflammation.

Detta tillvägagångssätt, som också skulle kunna anpassas till andra svårbehandlade bakterieinfektioner som tuberkulos, bygger på en strategi som forskarna tidigare har använt för att leverera riktade cancerläkemedel.

"Det finns många likheter i leveransutmaningarna. Vid infektion, som i cancer, namnet på spelet dödar selektivt något, använder ett läkemedel som har potentiella biverkningar, " säger Sangeeta Bhatia, John och Dorothy Wilson professor i hälsovetenskap och teknik och elektroteknik och datavetenskap och medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och Institute for Medical Engineering and Science.

Bhatia är senior författare till studien, som står i journalen Avancerade material . Huvudförfattare är Ester Kwon, en forskare vid Koch-institutet. Andra författare är Matthew Skalak, en MIT-examen och tidigare Koch Institute-forskningstekniker; Alessandro Bertucci, en Marie Curie postdoktor vid University of California i San Diego; Gary Braun, en postdoc vid Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; Francesco Ricci, docent vid universitetet i Rom Tor Vergata; Erkki Ruoslahti, en professor vid Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; och Michael Sailor, professor vid UCSD.

Synergistiska peptider

När bakterier blir alltmer resistenta mot traditionella antibiotika, ett alternativ som vissa forskare undersöker är antimikrobiella peptider - naturligt förekommande defensiva proteiner som kan döda många typer av bakterier genom att störa cellulära mål som membran och proteiner eller cellulära processer som proteinsyntes.

Några år sedan, Bhatia och hennes kollegor började undersöka möjligheten att leverera antimikrobiella peptider på ett riktat sätt med hjälp av nanopartiklar. De bestämde sig också för att försöka kombinera en antimikrobiell peptid med en annan peptid som skulle hjälpa läkemedlet att korsa bakteriemembran. Detta koncept byggdes på tidigare arbete som antydde att dessa "tandempeptider" kunde döda cancerceller effektivt.

För den antimikrobiella peptiden, forskarna valde ett syntetiskt bakterietoxin som heter KLAKAK. De fäste detta toxin till en mängd olika "människohandelspeptider, " som interagerar med bakteriella membran. Av 25 testade tandempeptider, den bästa visade sig vara en kombination av KLAKAK och en peptid som heter laktoferrin, vilket var 30 gånger effektivare för att döda Pseudomonas aeruginosa än de enskilda peptiderna var på egen hand. Det hade också minimala toxiska effekter på mänskliga celler.

För att ytterligare minimera potentiella biverkningar, forskarna förpackade peptiderna i kiselnanopartiklar, som förhindrar att peptiderna frigörs för tidigt och skadar vävnaden när de är på väg till sina mål. För denna studie, forskarna levererade partiklarna direkt i luftstrupen, men för mänskligt bruk, de planerar att designa en version som kan inhaleras.

Efter att nanopartiklarna levererats till möss med en aggressiv bakterieinfektion, dessa möss hade ungefär en miljondel av antalet bakterier i sina lungor som obehandlade möss, och de överlevde längre. Forskarna fann också att peptiderna kunde döda stammar av läkemedelsresistenta Pseudomonas som tagits från patienter och odlats i labbet.

Anpassning av koncept

Infektionssjukdomar är ett ganska nytt forskningsområde för Bhatias labb, som har ägnat större delen av de senaste 17 åren åt att utveckla nanomaterial för att behandla cancer. Några år sedan, hon började arbeta med ett projekt finansierat av Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) för att utveckla riktade behandlingar för infektioner i hjärnan, vilket ledde till det nya lunginfektionsprojektet.

"Vi har anpassat många av samma koncept från vårt cancerarbete, inklusive att öka den lokala koncentrationen av lasten och sedan få lasten att selektivt interagera med målet, som nu är bakterier istället för en tumör, säger Bhatia.

Hon arbetar nu med att införliva en annan peptid som skulle hjälpa till att rikta antimikrobiella peptider till rätt plats i kroppen. Ett relaterat projekt involverar att använda trafficking av peptider för att hjälpa existerande antibiotika som dödar Gram-positiva bakterier att passera det dubbla membranet av Gram-negativa bakterier, gör det möjligt för dem att döda dessa bakterier också.