Överdriven aktivering av inflammasomer är förknippad med olika sjukdomar, inklusive gikt, Alzheimers sjukdom, ateroskleros och typ 2-diabetes. Med tanke på makrofagernas centrala roll i både inflammasomaktivering och nanopartikelfagocytos, kan upptäckten av antiinflammatoriska nanopartiklar som specifikt riktar sig mot makrofager mer effektivt modulera inflammatoriskt svar samtidigt som effekterna utanför målet minimeras i andra celltyper.
Emellertid har majoriteten av för närvarande rapporterade nanomaterial visat sig främja snarare än hämma inflammasomaktivering.
En studie publicerad i tidskriften National Science Review visat att nanokristaller av nickel-koboltlegering uppvisar en anmärkningsvärd effekt för att undertrycka aktiveringen av tre inflammasomer, nämligen NLRP3, NLRC4 och AIM2, i primära makrofager. Därefter använde forskarna två sjukdomsmodeller, kolit och akut peritonit, för att utvärdera effekten av nanokristaller av nickel-koboltlegeringar på behandling av inflammasom överaktivering.
Resultaten avslöjade att nanokristaller av nickel-koboltlegering effektivt förbättrade sjukdomssymtom hos möss i kolitmodellen, inklusive mildrande viktminskning, återställande av tjocktarmens längd och lindra skador på tarmslemhinnas epitel. Vidare, i modellen för akut peritonit, försvagade dessa nanokristaller signifikant neutrofil kemotaxi i peritonealhålan hos möss.
För att bekräfta huruvida nanokristaller av nickel-koboltlegering kräver cellulär internalisering för att utöva sina antiinflammatoriska effekter, utförde författarna experiment med användning av en allmänt använd endocytosinhibitor, cytochalasin D. Behandling med cytochalasin D minskade avsevärt internaliseringen av nanokristaller av nickel-koboltlegering av makrofager.
Dessutom ledde inhibering av internaliseringen av nanokristallerna av makrofager till en minskning av deras antiinflammatoriska effekter, vilket indikerar att den antiinflammatoriska verkan av nanokristaller av nickel-koboltlegering är beroende av deras cellulära upptag.
För att undersöka huruvida de antiinflammatoriska effekterna av nanokristaller av nickel-koboltlegeringar tillskrivs deras geometriska morfologi eller elementära sammansättning, syntetiserade författarna nickelnanopartiklar och koboltnanopartiklar under identiska förhållanden som kontroller, vilka uppvisade distinkta morfologier jämfört med nickel-koboltnanokristallerna. . Men både nickelnanopartiklar och koboltnanopartiklar hämmade också signifikant inflammasomaktivering.
Därför tillskrev författarna den hämmande effekten av nanokristaller av nickel-koboltlegeringar till den elementära sammansättningen snarare än deras geometriska form. Dessa fynd tyder på att nanomaterial som innehåller nickel och kobolt kan erbjuda möjligheter för att designa nanoläkemedel med antiinflammatoriska egenskaper.
Att avslöja de biologiska mekanismerna som ligger till grund för verkan av nanomaterial är avgörande för deras potentiella medicinska tillämpningar. Att belysa den biologiska mekanismen genom vilken dessa bredspektrum antiinflammatoriska nanokristaller hämmar inflammasomaktivering innebär dock betydande utmaningar med hjälp av konventionella biologiska experimentella metoder.
För att ta itu med detta genomförde forskare RNA-sekvensering och analysen för transposas-tillgängligt kromatin med sekvensering (ATAC-Seq), vilket ledde till identifieringen av ett tidigare rapporterat icke-kodande RNA, Neat1, känt för att vara involverat i inflammasomsammansättning. Efter behandling med nanokristallerna av nickel-koboltlegering reducerades uttrycket av Neat1 avsevärt.
Tidigare studier har visat att nedreglering av Neat1-uttryck ensamt signifikant hämmar aktiveringen av NLRP3-, NLRC4- och AIM2-inflammasomer. ATAC-Seq-resultat avslöjade en signifikant minskning av kromatintillgängligheten för genkroppen och promotorregionerna i Neat1 i den nanokristallbehandlade gruppen med nickel-koboltlegering, vilket tyder på att hämningen av inflammasomaktivering av nanokristallerna av nickel-koboltlegeringen uppnås genom undertryckande av Neat1-transkription snarare än att främja dess nedbrytning.
Denna studie genomfördes i samarbete av Dr Shu-Hong Yu, Dr Long-Ping Wen och Dr Kun Qu från University of Science and Technology i Kina, tillsammans med professor Yang Lu från Hefei University of Technology.
Mer information: Jun Lin et al, Nickle-koboltlegering nanokristaller hämmar aktivering av inflammasomer, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad179
Tillhandahålls av Science China Press
