Forskare från University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center har avslöjat mekanismen som förklarar hur en undersökning av cancerterapi kan fungera - ett fynd som de tror kan vara viktigt för utformningen av potentiella nya terapier.

I journalen ACS kemisk biologi , forskare förklarar hur undersökningssubstansen ONC201 kan fungera i cancerceller. ONC201 utvärderas i flera kliniska prövningar, men forskare rapporterade att mekanismen bakom dess verkan har varit oklar.

"Vi kunde inte bekräfta mekanismen för detta läkemedel som andra hade hittat, " sa UNC Linebergers Lee M. Graves, Ph.D., professor vid UNC School of Medicine Institutionen för farmakologi. "Vi trodde att det fanns ett annat mål, så vi letade efter det."

ONC201, som utvecklas av Oncoceutics Inc., har getts snabbutnämning av U.S. Food and Drug Administration för behandling av vissa återkommande gliom. UNC Lineberger-forskare har också studerat de potentiella antitumörogena effekterna av ONC201 i humana äggstockscancerceller. UNC Linebergers Victoria Bae-Jump, MD, Ph.D., professor vid UNC-avdelningen för obstetrik och gynekologi, rapporterade preliminära data vid American Association for Cancer Researchs årsmöte i april som visade att substansen minskade äggstockstumörtillväxt i prekliniska modeller. Data tyder på att ONC201 kan vara en ny behandling för äggstockscancer. Dessutom, hon är involverad i en klinisk fas II-studie för att studera substansen som en potentiell behandling för patienter med typ 2 endometriecancer på N.C. Cancer Hospital.

För att bättre förstå vad föreningen kan göra inuti cellerna, Graves och hans kollegor arbetade med nya "kemiska analoger" av ONC201 från företaget Madera Therapeutics LLC. De gjorde ett experiment - Graves sa att det var besläktat med en "fiskeexpedition" inne i cellerna - med de kemiska analogerna som bete. Sedan använde de affinitetskromatografi och masspektrometri för att se vad de hade fångat med föreningarna. De upptäckte föreningarna bundna till en molekyl känd som den mänskliga mitokondriella kaseinolytiska proteas P-molekylen, eller ClpP.

"Vi visade att våra föreningar inte bara var bindande till ClpP, men de aktiverade det, " han sa.

När den är aktiverad, ClpP är känt för att spela en roll i mitokondrier. Kallas "cellens kraftverk, " mitokondrier hjälper till att generera energi för celler. Graves sa att ClpP-molekylen är en destruktiv kraft i mitokondrier - den tuggar upp proteiner. Forskare har frågor om ClpP:s funktion vid cancer, men de tror att det kan få energiaktiviteter att förändras i cellerna.

"Det finns vissa bevis för att det finns andra metaboliska sårbarheter som kräver mitokondrierna på ett sätt som vi inte helt förstår, men genom att ta mitokondrierna ur funktion, ger oss en selektiv verkan mot cancerceller, " sa Graves.

Deras upptäckt skiljer sig från vad forskare tidigare trodde att föreningen gjorde i cancerceller - att den var inblandad i att störa aktiviteten hos dopaminreceptorn.

"Vi säger inte att det inte är möjligt, men våra data stöder inte dopaminreceptorn som ett huvudmål, " sa Graves.

Fyndet belyser inte bara mekanismen för Onc201 och de relaterade Madera-analogerna, Graves sa, men det avslöjar också ClpP som ett nytt mål som forskare skulle kunna försöka gå efter med andra potentiella cancerbehandlingsföreningar.

"Vi tror att det kommer att finnas ett stort intresse för att utveckla andra anti-cancermolekyler för att rikta in sig på ClpP, " han sa.