Scripps Research kemister Hans Renata, Ph.D., och Alexander Adibekian, Ph.D., har upptäckt ett sätt att effektivt skapa en syntetisk version av en värdefull naturlig förening som heter cepafungin I, som har visat löfte som ett anticancermedel.

Genom det här, de kunde förstå hur bakteriesekretet kan blockera en bit molekylärt maskineri som kallas en proteasom - en strategi som många befintliga cancerläkemedel använder för att förstöra tumörceller. De fann att cepafungin I bunden till inte en utan två platser på proteasomen, ger ett kraftfullt resultat. Deras rapport visas i tidningen Cellkemisk biologi.

"Eftersom cepafungin I kan engagera proteasomen på två sätt, det möjliggör förstärkning av dess effekt, "Renata säger." Vi visade att denna förening framkallar många liknande biologiska reaktioner nedströms som FDA-godkänd kemoterapi bortezomib, samtidigt som de har vissa egenskaper som kan leda till färre oönskade biverkningar för patienter. "

Återskapar naturen

Cepafungin I fascinerade först forskare på grund av dess användbarhet som ett svampdödande ämne, och senare som ett lovande medel mot cancer. Det dödar celler genom att verka på proteasomen, som är ansvarig för att rensa bort "skräp" som produceras av celler. När proteasomens funktion är blockerad, celler övervinns med sitt avfall och dör.

Men att få tillräckligt med föreningen för att kunna studera dess aktivitet eller möjliggöra dess slutliga användning av ett läkemedel har visat sig vara utmanande, beror till stor del på dess komplexa molekylstruktur. Inom kemi, forskare försöker skapa den önskade strukturen i så få steg som möjligt, vilket leder till kostnads- och tidsbesparingar. Men med komplexa föreningar, det är ingen lätt uppgift.

Scripps Research -teamet kunde övervinna dessa utmaningar och syntetisera föreningen i bara nio steg. För jämförelse, en besläktad förening som kallas glidobaktin A syntetiserades i 21 steg 1992 - och det ansågs vara ett landmärke vid den tiden.

Teamet kunde påskynda processen genom att använda vissa enzymer som möjliggjorde konstruktion av en av föreningens viktigaste byggstenar, en aminosyra. Sedan utvecklade de andra kreativa kemimetoder för att förenkla konstruktionen av andra delar av molekylen, inkluderande en grenad lipiddel som senare befanns bidra till föreningens potenta aktivitet.

"Vårt tillvägagångssätt sparade oss många steg i syntetiseringen av den slutliga föreningen jämfört med att använda klassiska kemiska metoder, "säger Alexander Amatuni, en doktorand vid Scripps Research.

Ett bra tecken på säkerhet

Efter att ha skapat föreningen, kemisterna upptäckte att förutom att vara exceptionellt selektiva för att rikta in sig på två platser på proteasomen, det visade ingen oönskad korsreaktion med andra proteiner i celler, en funktion som kan göra den till en bättre läkemedelskandidat.

Tre proteasomhämmare - bortezomib, carfilzomib och ixazomib - har redan godkänts av U.S. Food and Drug Administration för behandling av multipelt myelom. "Men dessa mediciner har några potentiellt allvarliga biverkningar, och cancerceller kan utveckla resistens mot dem över tid, "säger medförfattaren Adibekian, docent i kemi vid Scripps Research. "Det finns ett behov av alternativ, mer specifika proteasomhämmare. "

Doktoranden Anton Shuster noterade att teamets upptäckter möjliggjordes genom ett nära samarbete mellan laboratorier med olika expertis

"Genom att kombinera de två komplementära tekniska plattformarna - kemoenzymatisk syntes från Renata -labbet och kemoproteomik från Adibekian -labbet - kunde vi lyckas, "Shuster säger." Att ha möjlighet att arbeta med forskare med avvikande forskningsbakgrund är det som gör arbetet på Scripps Research särskilt spännande. "

Går framåt, forskarna planerar att fortsätta strukturstyrd design av liknande molekyler med alternativa strukturella egenskaper på jakt efter användbara föreningar med överlägsen anti-canceraktivitet.

Metoderna de utvecklade gör det möjligt för dem att förändra olika delar av strukturen relativt enkelt, Amatuni säger, möjliggör ytterligare undersökning av biologisk aktivitet. "Tyngdpunkten på translationell forskning vid Scripps Research möjliggör denna upptäckt, "Säger Adibekian." Vi är glada över att utveckla molekylen ytterligare. "