Ett team av utvecklingsbiologer vid University of Massachusetts Amherst ledd av Dominique Alfandari, med andra på MIT, rapporterar i en ny uppsats att de för första gången har beskrivit hur två transkriptionsfaktorer som är "absolut väsentliga för mänsklig utveckling" regleras av ett cellytmetalloproteas känt som ADAM13. Upptäckten ökar kunskapen om hur celler migrerar i ryggradsdjurs embryon, hur stamceller differentierar och hur cancerceller metastaserar.

ADAM13 tillhör en grupp proteiner som kallas proteaser som skär andra proteiner för att ändra deras funktion. Alfandari säger, "För fem år sedan upptäckte vi att ADAM-metalloproteaser styr genuttrycket i en cell; ingen hade gjort det tidigare. I denna nya artikel, vi beskriver detaljerna i mekanismen genom vilken ADAM13-proteinet på cellytan kan påverka genuttrycket i kärnan, vilket är anmärkningsvärt."

"Vi fann att ADAM13 måste fungera med en serie andra proteiner och två transkriptionsfaktorer, tfap2- och arid3a. Vi har beskrivit varje steg de tar och hur de ändras för att få jobbet gjort. Arid3a pendlar mellan ADAM13 på ytan och gener i kärnan. Vi har sett att vissa ADAMs kan göra detta men, till exempel, ADAM9 kan inte göra det alls, ", tillägger molekylärbiologen. Detaljer visas nu på nätet, dagbok med öppen tillgång eLIFE .

I studier som stöds av NIH:s National Institute of Dental and Craniofacial Research, Alfandari och kollegor inklusive medutredaren Helene Cousin och förste författare och postdoktor Vikram Khedgikar, är välkända för att spåra individuella celler i grodembryon för att lära sig hur ADAM13-proteaset kontrollerar proteiner i den kraniala nervkammen för att bilda käken och ansiktet. Kranial neural crest cell migration är gemensam för alla ryggradsdjur embryon inklusive människor, och defekter i deras produktion eller migration leder till allvarliga missbildningar i ansiktet.

Efter många år av detta arbete, Alfandari och kollegor går nu mer in på detaljerna i vad ADAM-familjen av proteiner kan göra, konstaterar han. "Det som är spännande med det är att vi har visat att ADAM13, som är en av mer än 30 medlemmar i denna familj, kontrollerar två väsentliga transkriptionsfaktorer som binder till DNA för att slå på gener."

Han förklarar att arid3a hos människor styr cellödebeslut, det är, den styr oengagerade stamceller att skilja sig från ett naivt tillstånd till en cell som kan sitt jobb. I denna roll, arid3a kan ses som en "anti-stamcellsfaktor, " eftersom det stänger av stamcellens förmåga att förbli naiv. Alfandari skämtar, "Det sparkar ut barnen hemifrån och tvingar dem att gå till skolan och lära sig ett yrke."

En speciell roll för arid3a för att tvinga cellen att specialisera sig har konsekvenser för cancer, han lägger till. När celler differentierar slutar de ofta att dela sig; de gör sällan både och. Genom att tvinga fram differentiering, arid3a undertrycker celldelning. Han förklarar, "I en tumör, detta innebär att arid3a tvingar tumörceller att stanna på plats och utföra arbete snarare än att dela sig. De är mer godartade, tenderar att stanna på plats och inte metastasera." Alltså, prognosen för en patient med en tumör som har mycket arid3a i sig är bättre än en som har lite arid3a, för med mindre, de sprider sig mer.

Alfandari tillägger, "Kanske det kan ge oss ett nytt verktyg för att kontrollera tumörer, om du kan kontrollera ADAM-aktivitet från utsidan av cellen, du kan styra arid3a också. Detta är långsiktigt, Jag drömmer om vad som kan hända. Vi vet ännu inte om ADAM kan spela en roll på detta sätt för att kontrollera cancer, men det är en ny möjlighet."

När det gäller tfap2-, i alla arter som hittills studerats kontrollerar den cellerna vid gränsen till neurala plattan i embryot, som fortsätter att bilda alla sinnesorgan för hörsel, syn och lukt, plus alla kranio-ansiktsstrukturer, så "tfap2- definierar ganska mycket denna grupp av celler under ryggradsdjursutveckling, ", påpekar labbchefen.

"För vårt arbete är detta mycket viktigt eftersom det hjälper oss att förstå hur neurala crestceller förvärvar sin specialisering och lär sig hur och vart de ska röra sig. Det tyder också på att ADAM-proteiner i andra typer av celler kan reglera liknande processer."

Molekylärbiologen säger att ADAM13 har ansetts vara "en lågmäld spelare, det ansågs inte vara kritiskt." han tänker på ADAM-proteiner som en finjusteringsmekanism, som tränaren vid sidan av en fotbollsmatch. "Om du tappar tränaren, teamet kan fortsätta att fungera även om det är mindre effektivt. Om ett embryo saknar ADAM13, den kan överleva, men med fosterskador."

Dock, transkriptionsfaktorerna arid3a och tfap2- är mycket viktigare, mer likt en quarterback. "Om du förlorar quarterbacken, laget kan inte fortsätta, " säger han. "Om du tappade arid3a och tfap2-alpha, dessa är absolut avgörande för embryot och utan dem kan det inte överleva."

I framtiden, Alfandari säger, hans labb kommer att fortsätta att definiera de delar av ADAM13 och arid3a som kommunicerar med varandra och hur arid3a växlar mellan ADAM på cellytan och gener i kärnan. "Vårt mål är att ta reda på de specifika proteinsekvenserna som styr arid3a, " konstaterar han. "Det kommer att ta ytterligare fem år."