SARS-CoV-2 muterar ständigt och varje ny variant överraskar ofta världen. Ta till exempel den mycket muterade omicron-varianten som dök upp i november förra året och krävde att hälsomyndigheterna utvecklade en snabbinsatsstrategi även om det till en början inte fanns några svar på viktiga frågor:Hur skyddade är vaccinerade och tidigare infekterade personer mot den nya varianten? Och är antikroppsterapier fortfarande effektiva mot denna nya version av viruset?

Forskare under ledning av professor Sai Reddy från institutionen för biosystemvetenskap och teknik vid ETH Zürich i Basel har nu utvecklat ett sätt att använda artificiell intelligens för att svara på sådana frågor, potentiellt även i realtid direkt efter att en ny variant dykt upp. Deras resultat publiceras i Cell .

Utforska mångfalden av potentiella varianter

Eftersom virus muterar slumpmässigt kan ingen veta exakt hur SARS-CoV-2 kommer att utvecklas under de kommande månaderna och åren och vilka varianter som kommer att dominera i framtiden. I teorin finns det praktiskt taget ingen gräns för hur ett virus kan mutera. Och detta är fallet även när man överväger en liten region av viruset:spikproteinet SARS-CoV-2, som är viktigt för infektion och upptäckt av immunsystemet. Bara i denna region finns det tiotals miljarder teoretiskt möjliga mutationer.

Det är därför den nya metoden har ett heltäckande tillvägagångssätt:för varje variant i denna mångfald potentiella virusvarianter förutsäger den om den kan infektera mänskliga celler eller inte och om den kommer att neutraliseras av antikroppar som produceras av immunsystemet som finns i vaccinerade och återvunna personer. Det är högst troligt att gömd bland alla dessa potentiella varianter är den som kommer att dominera nästa steg av covid-19-pandemin.

Syntetisk evolution och maskininlärning

För att fastställa sin metod använde Reddy och hans team laboratorieexperiment för att generera en stor samling muterade varianter av SARS-CoV-2 spikproteinet. Forskarna producerade eller arbetade inte med levande virus, snarare producerade de bara en del av spikproteinet, och därför fanns det ingen risk för en laboratorieläcka.

Spikeproteinet interagerar med ACE2-proteinet på mänskliga celler för infektion, och antikroppar från vaccination, infektion eller antikroppsterapi fungerar genom att blockera denna mekanism. Många av mutationerna i SARS-CoV-2-varianter förekommer i denna region, vilket gör att viruset kan undvika immunförsvaret och fortsätta sprida sig.

Även om samlingen av muterade varianter som forskarna har analyserat bara omfattar en liten bråkdel av de flera miljarder teoretiskt möjliga varianterna – vilket skulle vara omöjligt att testa i laboratoriemiljö – innehåller den en miljon sådana varianter. Dessa bär på olika mutationer eller kombinationer av mutationer.

Genom att utföra experiment med hög genomströmning och sekvensera DNA från dessa miljoner varianter, bestämde forskarna hur framgångsrikt dessa varianter interagerar med ACE2-proteinet och med befintliga antikroppsterapier. Detta indikerar hur väl de individuella potentiella varianterna kan infektera mänskliga celler och hur väl de kan fly från antikroppar.

Forskarna använde de insamlade data för att träna maskininlärningsmodeller, som kan identifiera komplexa mönster och när de ges endast DNA-sekvensen för en ny variant kunde exakt förutsäga om den kan binda till ACE2 för infektion och fly från neutraliserande antikroppar. De slutliga maskininlärningsmodellerna kan nu användas för att göra dessa förutsägelser för tiotals miljarder teoretiskt möjliga varianter med enkla och kombinatoriska mutationer och som går långt utöver de miljoner som testades i laboratoriet.

Nästa generations antikroppsterapi

Den nya metoden kommer att hjälpa till att utveckla nästa generations antikroppsterapier. Flera av sådana antikroppsläkemedel utvecklades för att behandla det ursprungliga SARS-CoV-2-viruset och godkändes för användning i USA och Europa. Bland dessa togs fem antikroppsläkemedel ur klinisk användning och många andra under klinisk utveckling avbröts eftersom de inte längre kunde neutralisera omicron-varianten. För att möta denna utmaning kan den nya metoden användas för att identifiera vilka antikroppar som har den bredaste aktiviteten.

"Machine learning skulle kunna stödja utvecklingen av antikroppsläkemedel genom att göra det möjligt för forskare att identifiera vilka antikroppar som har potential att vara mest effektiva mot nuvarande och framtida varianter", säger Reddy. Forskarna arbetar redan med bioteknikföretag som utvecklar nästa generations antikroppsterapier mot covid-19.

Identifiera varianter som kan undkomma immunitet

Dessutom kan metoden som utvecklats vid ETH Zürich användas för att stödja utvecklingen av nästa generations COVID-19-vacciner. Fokus här ligger på att identifiera virusvarianter som fortfarande binder till ACE2-proteinet – och därför kan infektera mänskliga celler – men som inte kan neutraliseras av de antikroppar som finns hos vaccinerade och tillfrisknade. Med andra ord varianter som kan undkomma det mänskliga immunsvaret. Så var verkligen fallet med omicron-varianten som slapp från de flesta antikroppar och denna vinter resulterade i många genombrottsinfektioner hos vaccinerade och tidigare infekterade. Därför, i likhet med antikroppsterapier, är det en stor fördel om vacciner kan inducera antikroppar som ger skydd mot potentiella framtida virusvarianter.

"Naturligtvis vet ingen vilken variant av SARS-CoV-2 som kommer att dyka upp härnäst," säger Reddy. "Men vad vi kan göra är att identifiera nyckelmutationer som kan finnas i framtida varianter, och sedan arbeta för att utveckla vaccin i förväg som ger ett bredare skydd mot dessa potentiella framtida varianter."

Snabbare beslutsfattande för folkhälsan

Slutligen kan denna maskininlärningsmetod också stödja folkhälsan, eftersom när en ny variant dyker upp kan den snabbt göra förutsägelser om antikroppar som produceras av befintliga vacciner kommer att vara effektiva. På så sätt kan det påskynda beslutsprocessen kring vaccinationer. Det kan till exempel vara att personer som fått ett visst vaccin producerar antikroppar som inte är effektiva mot en ny variant och därför bör få boostervaccinationer så snart som möjligt.

Reddy påpekar att tekniken även skulle kunna anpassas för andra cirkulerande virus, såsom influensa, eftersom att förutsäga framtida influensavarianter kan stödja utvecklingen av säsongsbetonade influensavacciner. + Utforska vidare

Kraftfull ny antikropp neutraliserar alla kända SARS-CoV-2-varianter