Två färska Northwestern University -studier kastar nytt ljus över mysteriet om den främsta orsaken till fosterskador och missfall, lägga grunden för vidare forskning inom ett understuderat men avgörande område för genetiska studier.

Studierna tittar på vad som händer under processen som producerar äggceller (oocyter), som senare blir embryon när de befruktas. Tio till 25 procent av mänskliga embryon innehåller fel antal kromosomer eftersom äggcellen inte har delat sig ordentligt, vilket är ett problem som är unikt för äggceller.

Dessa misstag är den främsta orsaken till missfall och fosterskador som Downs syndrom, och förekomsten av dessa fel ökar dramatiskt när kvinnor åldras. Att förstå varför äggceller är mer benägna att detta delningsfel är avgörande, med tanke på att kvinnor i allt högre grad väljer att bilda familj vid senare åldrar.

Den första studien, publicerad i Journal of Cell Biology i mars, avslöjade att oocyter använder en innovativ strategi för att upptäcka och förebygga fel under celldelning, medan den andra studien, publicerad 26 september in PLOS Genetik , identifierade nya proteiner som är viktiga för celldelningsprocessen och upptäckte att ett reservprotein startar när divisionen inte hjälper till att säkerställa att embryot får rätt antal kromosomer.

"Tagen tillsammans, dessa två studier har avslöjat för oss hur mycket olika äggceller är från alla andra typer av celler, vilket skulle kunna kasta nytt nytt ljus över varför reproduktionsprocessen kan vara så felbenägen, " sa seniorförfattaren Sadie Wignall, biträdande professor i molekylär biovetenskap vid Northwestern Weinberg College of Arts and Sciences. "Att lösa detta mysterium skulle vara ett första steg för att förlänga en kvinnas fertila år."

Wignall undersöker en struktur som kallas spindeln, en utarbetad fotbollsformad struktur som fysiskt separerar kromosomerna under celldelning. I de flesta celler, strukturer som kallas centrosomer hjälper till att organisera spindeln, säkerställer att den kan separera kromosomerna exakt för att skicka rätt antal kromosomer till varje nyuppdelad cell. Spindlar i äggceller, dock, saknar centrosomer. Denna "acentrosomala" process är mycket understuderad jämfört med andra typer av celldelning, leder till viktiga obesvarade frågor om varför det är mycket mer benäget att göra fel vid delning.

I studien som publicerades i september, Wignall och hennes team upptäckte att i frånvaro av centrosomer, två proteiner - KLP-15 och KLP-16 - var väsentliga för att dela cellerna. Forskarna slog ut dessa två proteiner för att finna att istället för att bilda den normala fotbollsformade spindeln, spindelstrukturen kollapsade till en rörig rund boll. Till deras stora förvåning, trots denna tidiga defekt, ett reservprotein hoppade sedan in och hjälpte till att separera kromosomerna till de två ändarna av cellen.

"Vi blev förvånade när vi upptäckte att detta protein kom till undsättning och fungerade som en backup för att organisera spindeln ordentligt, " sa Wignall.

Frågan kvarstår varför 10 till 25 procent av embryon fortfarande inte är livskraftiga om det finns denna backupprocess på plats i oocyter. En teori, Wignall sa, är att detta reservprotein förändras eller utarmas när kvinnor åldras.

"Även om dessa grundläggande cellmekanismer kan vara svåra att förstå, de påverkar direkt kvinnlig reproduktion och infertilitet, " sa Wignall. "Mitt labb fokuserar på detta med hopp om att en dag, vår forskning kan hjälpa människor som upplever fertilitetsproblem vid in vitro -fertiliseringskliniker. "

Wignall forskar på oocyter med hjälp av små maskar som kallas C. elegans eftersom de är en kraftfull forskningsorganism för genetiska studier. Dock, hennes labb bygger också på dessa fynd för att utföra parallella studier på möss i samarbete med Teresa Woodruff, en reproduktiv forskare och chef för Women's Health Research Institute vid Northwestern University Feinberg School of Medicine. Nästa steg blir att studera dessa mekanismer i mänskliga oocyter.

Amanda C. Davis-Roca, en doktorand i Wignalls labb, var den första författaren till studien som publicerades i mars, "Caenorhabditis elegans oocyter upptäcker meiotiska fel i avsaknad av kanoniska end-on kinetochore-bilagor." Timothy J. Mullen, en annan doktorand i Wignalls labb, var första författare till studien som publicerades i september, "Samspel mellan mikrotubulibuntning och sorteringsfaktorer säkerställer acentrioär spindelstabilitet under C. elegans oocytmeios."