Evolutionära kromosomförändringar kan ta en miljon år i naturen, men forskare rapporterar nu om en ny teknik som möjliggör programmerbar kromosomfusion som framgångsrikt har producerat möss med genetiska förändringar som inträffar på en miljonårig evolutionär skala i laboratoriet. Resultatet kan ge kritiska insikter om hur omarrangemang av kromosomer - de snygga paketen av organiserade gener, som tillhandahålls i lika antal från varje förälder, som anpassar och byter eller blandar egenskaper för att producera avkomma - påverkar evolutionen.

I resultat publicerade idag i Science , avslöjar forskarna att ingenjörsteknik på kromosomnivå kan uppnås hos däggdjur, och de har framgångsrikt tagit fram en laboratoriehusmus med en ny och hållbar karyotyp, som ger kritisk insikt i hur kromosomomarrangemang kan påverka evolutionen.

"Laboratoriehusmusen har upprätthållit en standardkaryotyp på 40 kromosomer - eller hela bilden av en organisms kromosomer - efter mer än 100 år av konstgjord avel", säger den första författaren Li Zhikun, forskare vid den kinesiska vetenskapsakademin (CAS). ) Institutet för zoologi och statens nyckellaboratorium för stamcells- och reproduktionsbiologi. "Under längre tidsskalor är dock karyotypförändringar orsakade av kromosomomläggningar vanliga. Gnagare har 3,2 till 3,5 omarrangemang per miljon år, medan primater har 1,6."

Sådana små förändringar kan ha stora effekter, enligt Li. Hos primater är förändringarna på 1,6 skillnaden mellan människor och gorillor. Gorillor har två separata kromosomer medan de hos människor är sammansmälta, och en translokation mellan mänskliga förfäders kromosomer producerade två olika kromosomer i gorillor. På individuell nivå kan fusioner eller translokationer leda till saknade eller extra kromosomer eller till och med till sådana sjukdomar som barnleukemi.

Medan kromosomernas konsekventa tillförlitlighet är bra för att förstå hur saker fungerar på kort tid, kan förmågan att konstruera förändringar informera genetisk förståelse över årtusenden, inklusive hur man korrigerar felaktiga eller missbildade kromosomer, sa Li. Andra forskare har framgångsrikt konstruerat kromosomer i jäst men försök att flytta teknikerna till däggdjur har inte uppfyllts.

Enligt den första författaren Wang Libin, forskare vid CAS och Beijing Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, är svårigheten att processen kräver att stamceller härrör från obefruktade musembryon, vilket innebär att cellerna bara innehåller en uppsättning kromosomer. I diploida celler finns det två uppsättningar kromosomer som anpassar och förhandlar genetiken hos den resulterande organismen. Kallas genomisk imprinting, det är här en dominant gen kan markeras aktiv, medan en recessiv gen markeras inaktiv. Processen kan manipuleras vetenskapligt, men informationen har inte fastnat i tidigare försök i däggdjursceller.

"Genomisk prägling går ofta förlorad, vilket innebär att informationen om vilka gener som bör vara aktiva försvinner, i haploida embryonala stamceller, vilket begränsar deras pluripotens och genteknik," sade Wang. "Vi upptäckte nyligen att genom att ta bort tre präglade regioner kunde vi etablera ett stabilt spermieliknande präglingsmönster i cellerna."

Utan de tre naturligt präglade regionerna kunde forskarnas konstruerade präglingsmönster få fäste, vilket gör att de kan smälta samman specifika kromosomer. De testade det genom att sammansmälta två medelstora kromosomer - 4 och 5 - huvud till svans och de två största kromosomerna - 1 och 2 - i två orienteringar, vilket resulterade i karyotyper med tre olika arrangemang.

"De initiala formationerna och stamcellsdifferentieringen påverkades minimalt, men karyotyper med sammansmälta 1 och 2 kromosomer resulterade i hejdad utveckling," sade Wang. "Den mindre sammansmälta kromosomen som består av kromosomerna 4 och 5 överfördes framgångsrikt till avkomman."

Karyotyperna med kromosom 2 smält till toppen av kromosom 1 ledde inte till några fullgångna musungar, medan det motsatta arrangemanget producerade ungar som växte till större, mer oroliga och fysiskt långsammare vuxna, jämfört med mössen med sammansmälta 4 och 5 kromosomer. Endast möss med sammansmälta 4 och 5 kromosomer kunde producera avkomma med vildtypsmöss, men i mycket lägre hastighet än standardlabbmöss.

Forskarna fann att den försvagade fertiliteten berodde på en abnormitet i hur kromosomerna separerades efter anpassning, sa Wang. Han förklarade att detta fynd visade vikten av kromosomomarrangemang för att etablera reproduktiv isolering, vilket är ett viktigt evolutionärt tecken på uppkomsten av en ny art.

"Vissa tekniska möss visade onormalt beteende och postnatal överväxt, medan andra uppvisade minskad fruktsamhet, vilket tyder på att även om förändringen av genetisk information var begränsad, kan fusion av djurkromosomer ha djupgående effekter," sa Li. "Med hjälp av en avtrycksfixerad haploid embryonal stamcellsplattform och genredigering i en laboratoriemusmodell, visade vi experimentellt att kromosomomarrangemanget är drivkraften bakom arternas utveckling och viktig för reproduktiv isolering, vilket ger en potentiell väg för storskalig konstruktion av DNA hos däggdjur." + Utforska vidare

Manipulering av kromosomer i levande celler visar att de är flytande