Myggor. Ban av picknick på bakgården – och dödligt i regioner som är utsatta för Zika och denguefeber.

De flesta av världens myggor är opportunistiska, villiga att dricka blod från vilken källa som helst i närheten. Men i vissa regioner har myggorna som bär på Zika, dengue och gula febern – Aedes aegypti – utvecklats till att nästan uteslutande bita människor. Men för att lyckas som en specialiserad matare, beroende på bara en art – vår – för att överleva, måste de ha utvecklat otroligt exakta målstrategier. Hur gör de det?

"Vi tänkte försöka förstå hur dessa myggor skiljer människors och djurs lukt", säger Carolyn "Lindy" McBride, biträdande professor i ekologi och evolutionsbiologi och neurovetenskap, "både när det gäller vad det är med mänsklig lukt som de pekar på. in på och vilken del av deras hjärna som tillåter dem att höra de signalerna."

Efter år av dedikerat arbete, inklusive otaliga vetenskapliga och tekniska utmaningar, har hennes team upptäckt svaren på båda delarna av denna ekvation. Vad är det som myggorna upptäcker och hur upptäcker de det? Deras resultat visas i det aktuella numret av Nature .

McBride beskrev deras myggcentrerade tillvägagångssätt:"Vi dök liksom in i myggans hjärna och frågade:'Vad kan du lukta? Vad lyser upp din hjärna? Vad aktiverar dina neuroner? Och hur aktiveras din hjärna annorlunda när du luktar människa lukt kontra djurlukt?'"

Dåvarande doktorand Zhilei Zhao, doktorand 2021. alumn som nu är på Cornell, banade väg för deras nya tillvägagångssätt:avbilda mygghjärnor i mycket hög upplösning för att se hur myggan identifierar sitt nästa offer. För att göra det måste han först genetiskt modifiera myggor vars hjärnor tändes när de var aktiva, och sedan var teamet tvunget att leverera luft med smak av människor och djur på ett sätt som myggorna kunde upptäcka när de var inne i lagets specialbyggda bildutrustning.

Människans lukt består av dussintals olika föreningar, och samma föreningar, i något olika förhållanden, finns i de flesta däggdjurslukter. Ingen av dessa föreningar är attraktiva för myggor i sig, så utmaningen var att bestämma den exakta blandningen av komponenter som myggor använder för att känna igen mänsklig lukt.

Teamet drog slutsatsen att två kemikalier, decanal och undecanal, är berikade i mänsklig lukt. De patenterade en blandning med dekanal som de hoppas kan leda till beten som lockar myggor till dödliga fällor, eller repellerande medel som avbryter signalen.

För att ge jämförelsedäggdjur att testa, arbetade doktoranden Jessica Zung med tidigare forskningsspecialister Alexis Kriete och Azwad Iqbal för att samla in hår-, päls- och ullprover. För detta papper använde teamet lukt från sexton människor, två råttor, två marsvin, två vaktlar, ett får och fyra hundar. Howell Living History Farm i Hopewell, N.J., donerade flera ullar från deras vårklippning av får; för ett annat domesticerat däggdjur, gick Zung till en PetSmart grooming salong och samlade klippta hår från nyligen preparerade husdjurshundar.

"För de mänskliga proverna hade vi ett gäng fantastiska frivilliga," sa Zung. "Vi lät dem inte duscha på några dagar, sedan ta av dem nakna och lägga sig i en teflonpåse." Varför naken? Eftersom bomull, polyester och andra klädfibrer har sina egna lukter som skulle förvränga data.

När de väl övervunnit de tekniska utmaningarna – att hämta lukter från människor och djur på ett oförstörande sätt, designa ett system som gjorde det möjligt för dem att blåsa upp mänsklig lukt mot myggorna i bilduppställningen, skapa en vindtunnel för att testa enkla blandningar eller enstaka föreningar och föda upp livskraftiga stammar av myggor vars hjärnor reagerar på utrustningen – de började samla in data. Mycket överraskande data.

Innan den här studien spekulerade forskare att mygghjärnor måste ha en komplicerad, sofistikerad teknik för att skilja människor från andra djur. Snarare tvärtom, visade det sig.

"Enkelheten överraskade oss", sa McBride. "Trots komplexiteten i mänsklig lukt, och det faktum att den egentligen inte har någon form av människospecifika föreningar i sig, har myggorna utvecklat en förvånansvärt enkel mekanism för att känna igen oss. För mig är det en evolutionär historia:om vi skapade ett statistiskt test för att särskilja mänsklig lukt, det skulle vara väldigt komplicerat, men myggan gör något anmärkningsvärt enkelt, och enkelt fungerar vanligtvis ganska bra när det kommer till evolution."

Med andra ord, enkla lösningar tenderar att avla sanna, över evolutionär tid.

Mygghjärnor har 60 nervcentra som kallas glomeruli (singular:glomerulus). Teamet hade en hypotes om att många – kanske till och med de flesta – skulle vara involverade i att hjälpa dessa människoberoende myggor att hitta sin favoritmat.

"När jag först såg hjärnaktiviteten kunde jag inte tro det - bara två glomeruli var inblandade," sa Zhao. "Det motsäger allt vi förväntade oss, så jag upprepade experimentet flera gånger, med fler människor, fler djur. Jag kunde bara inte tro det. Det är så enkelt."

Av de två nervcentra reagerar det ena på många lukter inklusive mänsklig lukt, och säger i huvudsak:"Hej, titta, det finns något intressant i närheten som du borde kolla in", medan det andra bara svarar på människor. Att ha två kan hjälpa myggorna att komma in på sina mål, föreslår forskarna.

Det var en av de största "Eureka!" ögonblick i projektet, sa McBride. "Zhilei hade arbetat i ett par år för att få tag i de transgena myggorna som han behövde, och sedan upptäckte vi att vi inte hade ett bra sätt att leverera mänsklig lukt. Så vi arbetade i ytterligare ett eller två år och kom med idéer att prova. för att ta reda på hur man levererar tillräckligt med mänsklig lukt på ett tillräckligt kontrollerat sätt för att se ett svar. Sedan, första gången vi provade den här nya tekniken som vi beskrev i tidningen – det här nya sättet att leverera lukter – såg han faktiskt en hjärna svara. Det var otroligt."

Genom att bestämma glomeruli som myggor använder för att upptäcka människor, och identifiera vad det är de upptäcker – decanal och undecanal – har teamet ett elegant och enkelt svar på sina frågor, konstaterade Zung.

"Om detta enbart var ett neuroavbildningspapper, skulle det finnas några frågor kvar", sa hon. "Om det här var en ren luktanalys så skulle det fortfarande finnas obesvarade frågor. Ett rent beteendepapper, samma sak. Men en verklig styrka med det här projektet är att vi kunde ta in så många olika metoder och expertis från så många människor. Och Lindy var bara fantastisk och villig att lära sig om och investera i alla dessa olika metoder."

"Hela det här projektet är otroligt samarbetsvilligt," instämde Zhao. "Vi tog itu med så många bevislinjer som nu har konvergerat till en sammanhållen historia, och som kräver så mycket olika expertis. Jag hade inte studerat någon neurovetenskap innan jag kom till Princeton, men vi har Princeton Neuroscience Institute här, med så många duktiga människor jag skulle kunna lära mig av. För luktvetenskapsdelen har jag ingen bakgrund i det, men Jessica är expert. Och för vindtunnelupplägget samarbetade vi med forskare i Sverige. Om vi ​​hade gjort allt själva skulle vi kanske har inte fått så bra resultat, det är bara genom samarbete vi kom hit."