Ett unikt samarbete mellan två UT Southwestern Medical Center-labb – ett som studerar bakterier och ett annat som studerar virus – har identifierat två immunproteiner som verkar nyckeln till att bekämpa infektioner. Fynden, publicerade i PLOS Pathogens , kan leda till nya strategier för att behandla mikrobiella infektioner och till och med cancer, sa författarna.
"Genom att studera hur bakteriella proteiner kan främja viral replikation, upptäckte vi nya faktorer som blockerar virusreplikation i organismer som sträcker sig från nattfjärilar till människor", säger Don Gammon, Ph.D., biträdande professor i mikrobiologi vid UT Southwestern.
Dr. Gammon ledde studien tillsammans med Neal Alto, Ph.D., professor i mikrobiologi och medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center vid UTSW, och första författaren Aaron Embry, B.A.Sc., en doktorand forskare mentor. i Gammon Lab och Alto Lab.
Dr. Gammons labb använder molekyler som kallas immunflyktsproteiner som produceras av virus. Att studera dessa proteiner, som inaktiverar delar av immunsystemet för att tillåta virus att replikera i celler, kan belysa hur immunsystemet riktar sig mot virusinfektioner.
Liksom virus replikerar vissa bakterier också inuti cellerna i andra organismer med hjälp av proteiner som kallas effektorer, av vilka många motverkar immunsvar, förklarade Dr. Alto. Att identifiera bakteriella effektorproteiner är ett fokus på hans labb.
Drs. Gammon och Alto resonerade att genom att kombinera sin expertis skulle de kanske kunna identifiera immunmekanismer som organismer använder för att hantera både bakteriella och virusinfektioner.
De använde en genetisk teknik för att få malceller att individuellt producera 210 bakteriella effektorer som tillsammans produceras av sju olika bakteriella patogener. De testade sedan förmågan hos dessa förändrade celler att tillåta replikering av fyra typer av arbovirus, som är ansvariga för miljontals mänskliga infektioner varje år.
Även om arbovirus vanligtvis överförs av blodsugande insekter, som myggor, kan de vanligtvis inte replikera i malceller.
Med denna metod identifierade forskarna sex effektorer som gjorde det möjligt för alla fyra arbovirusen att föröka sig inuti malceller. Medan vart och ett av de fyra arbovirusen kunde replikera något i mänskliga celler, ökade genetiskt förändrade mänskliga celler för att producera dessa effektorer avsevärt den virala reproduktionen.
Att peka ut bara en av dessa effektorer – ett protein som heter IpaH4 isolerat från en mänsklig infekterande bakterie som heter Shigella flexneri – visade i ytterligare experiment att detta protein förhindrade cellulära immunmekanismer från att förhindra virusreplikation genom att bryta ned två proteiner som kallas SHOC2 och PSMC1, som inte hade tidigare kopplats till antimikrobiell immunitet.
Eftersom både mal och mänskliga celler producerar dessa proteiner, sa Dr. Alto, verkar de ha uppstått tidigt i evolutionen i en förfader som är gemensam för båda organismerna. Således spelar dessa proteiner förmodligen en bred roll i medfödd immunitet i många organismer över hela djurriket.
Framtida forskning om hur SHOC2 och PSMC1 fungerar inom immunsystemet kan leda till nya konstruktioner för antibakteriella och antivirala läkemedel, sa Dr. Gammon. Det kan också bana väg för nya terapier för att behandla andra sjukdomar, inklusive cancer, tillade han.
Liksom malceller, som är naturligt resistenta mot replikering av vissa virus, hindrar vissa typer av cancerceller också virusreproduktion, vilket förhindrar effektiv användning av en cancerbehandling som kallas onkolytisk terapi, där virusinfektioner används för att döda cancerceller.
Forskarna planerar att fortsätta studera hur IpaH4-proteinet och några andra bakteriella effektorer påverkar antimikrobiell immunitet.
Mer information: Aaron Embry et al, Utnyttja bakteriella effektorproteiner för att avslöja evolutionärt konserverade antivirala värdmaskiner, PLOS Patogener (2024). DOI:10.1371/journal.ppat.1012010
Journalinformation: PLoS-patogener
Tillhandahålls av UT Southwestern Medical Center
