Autofagi är en grundläggande cellulär process som spelar en avgörande roll för att upprätthålla cellulär homeostas, ombyggnad och överlevnad. Det involverar nedbrytning och återvinning av skadade organeller, proteiner och andra cellulära komponenter. Ett team av forskare under ledning av professor Noboru Mizushima från University of Tokyo och RIKEN Center for Integrative Medical Sciences har nu kartlagt de detaljerade molekylära mekanismerna för selektiv autofagi hos däggdjur och avslöjat hur infektion med SARS-CoV-2 kan störa denna process.

Autofagi är en process i flera steg som regleras hårt av olika proteiner. Teamet fokuserade på en specifik typ av selektiv autofagi som kallas LC3-associerad fagocytos (LAP), som är särskilt viktig för att avlägsna skadade organeller och patogener. De använde en kombination av avancerade avbildningstekniker, biokemiska analyser och genetiska analyser för att dissekera de molekylära händelserna som är involverade i LAP.

Deras resultat avslöjade den sekventiella rekryteringen och aktiveringen av nyckelproteiner som orkestrerar LAP. Processen börjar med att identifiera och rikta in skadade organeller av specifika receptorer. Detta leder till bildandet av ett isoleringsmembran runt den skadade lasten, som sedan expanderar och mognar till en autofagosomer. Autofagosomen smälter till slut med lysosomer, vilket resulterar i nedbrytning och återvinning av det uppslukade materialet.

Forskarna upptäckte också att SARS-CoV-2-infektion kan störa LAP genom att rikta in sig på nyckelkomponenter i LAP-maskineriet. Viruset kapar LAP-vägen för att underlätta dess inträde i värdceller och undvika immundetektering. Denna subversion av LAP bidrar till patogeniciteten hos SARS-CoV-2 och kan förklara den observerade cellulära skadan och dysregleringen av immunsvar hos COVID-19-patienter.

"Vår omfattande förståelse av LAP ger nya insikter i cellulära kvalitetskontrollmekanismer och föreslår potentiella terapeutiska vägar för att behandla sjukdomar associerade med autofagdysfunktion", säger professor Mizushima. "Dessutom kastar upptäckten av SARS-CoV-2 som stör LAP ljus på den virala patogenesen och kan leda till utvecklingen av nya antivirala strategier."

Denna forskning, publicerad i tidskriften Nature Cell Biology, belyser vikten av att förstå den molekylära grunden för cellulära processer i hälsa och sjukdom. Genom att belysa de detaljerade mekanismerna för selektiv autofagi och dess störning av SARS-CoV-2, banar teamets resultat vägen för framtida terapeutiska interventioner inriktade på autofagirelaterade vägar.