De flesta läkemedel kommer inte igenom blod-hjärnbarriären (BBB), ett mycket selektivt membran som separerar cirkulationssystemet från vätskan som badar hjärnan. Vissa peptider i djurgift, dock, kan navigera över den för att orsaka skada. Nu, forskare drar nytta av giftiga smygattacker genom att utveckla en strategi baserad på en bi-giftpeptid, apamin, för att leverera mediciner till hjärnan.

Forskarna kommer att presentera sitt arbete idag vid 253:e National Meeting &Exposition of the American Chemical Society (ACS).

"Vi trodde att eftersom giften hos vissa djur kan attackera centrala nervsystemet, de ska kunna gå igenom blod-hjärnbarriären och eventuellt skjuta droger över den, "Ernest Giralt, Ph.D., säger. Apamin är känt för att ackumuleras i centrala nervsystemet hos människor som har stickats av bin.

Men tanken på att använda apaminpeptiden i sig hade några nackdelar. "Vi visste att vi inte kunde använda apamin direkt eftersom det är giftigt, "säger han." Men den goda nyheten är att ursprunget till toxiciteten är välkänt. Vi trodde att vi förmodligen kunde modifiera apamin på ett sådant sätt att toxiciteten skulle elimineras, men den skulle fortfarande behålla sin förmåga att agera transportör. "

Apamins toxicitet härrör från dess interaktioner med en kaliumkanal i neuroner. En positivt laddad grupp i apaminmolekylen efterliknar kaliumjonen och blockerar kaliumkanalen när den binder. För att eliminera toxiciteten, Giralts grupp vid Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona, Spanien) tog bort det positivt laddade kemiska ankaren som fäster apamin på kanalen. Sedan, forskarna kontrollerade att molekylen fortfarande kunde passera BBB. "Denna modifiering gjorde apamin mycket mindre giftigt, och dess förmåga att korsa BBB var intakt, "Säger Giralt." Det här var mycket goda nyheter. "

Som ett nästa steg, forskarna började pyssla med molekylen för att göra den mindre och också för att göra den osynlig för immunsystemet för att minska potentiella biverkningar. Flera versioner av apamin senare, de slutade med en lovande version som heter Mini-Ap4. "Det förvånade oss att denna molekyl passerade blod-hjärnbarriären mycket bättre än apamin själv-det var ren serendipitet, "Säger Giralt. Mini-Ap4 utlöste inte heller ett starkt immunsystemsvar i djurmodeller, en viktig faktor för läkemedelsdesign.

Andra BBB -skyttlar är under utveckling, men många av dem är baserade på linjära peptider, som kan brytas ned av proteaser innan ett läkemedel tar sig till hjärnan. "Vår nisch är att våra peptider är cykliska, eller i en ringstruktur, gör dem helt resistenta mot proteaser, "Förklarar Giralt.

Efter dessa inledande studier, laget kommer sedan att sätta Mini-Ap4 på jobbet, testar två olika shuttlingstrategier. Den första blir att helt enkelt fästa Mini-Ap4 till ett protein med en kemisk bindning och se om det kan bära lasten över BBB. Det andra tillvägagångssättet kommer att innebära att en nanopartikel fylls med medicin och beläggs nanopartikeln med en skog av Mini-Ap4-molekyler för att underlätta överföringen över BBB. Forskarna kommer att undersöka dessa strategier i mänskliga celler och hos möss.

I andra förarbeten, forskarna upptäckte att deras version av apamin faktiskt har två konformationer, eller former, och laget använder kärnmagnetisk resonansspektroskopi för att ta reda på vilken som är biologiskt aktiv. "Med den kunskapen vi kan designa ännu bättre analoger, "Säger Giralt. Han tillägger att en person som är allergisk mot bin förmodligen inte skulle vara allergisk mot Mini-Ap4, men det krävs mer arbete för att ta itu med detta problem helt.