Receptbelagda läkemedel har gjort det möjligt för miljontals amerikaner med kroniska medicinska tillstånd att leva längre och mer tillfredsställande liv, men många lovande nya läkemedel når aldrig försöksstadiet för människor på grund av risken för hjärttoxicitet.

Genom "hjärta-på-ett-chip"-teknik – modellering av ett mänskligt hjärta på ett konstruerat chip och mätning av effekterna av exponering av förening på funktioner i hjärtvävnaden med hjälp av mikroelektroder – hoppas forskarna från Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) kunna minska den tid som behövs för nya läkemedelsprövningar och säkerställa att potentiellt livräddande läkemedel är säkra och effektiva samtidigt som behovet av tester på människor och djur minskar. Forskningen är en del av labbets iCHIP-projekt (in vitro Chip-Based Human Investigational Platform), som replikerar mänskliga system på konstruerade plattformar för att testa effekterna av giftiga kemiska och biologiska föreningar.

Forskningen, publicerades online den 18 april i tidskriften Lab on a Chip , beskriver den framgångsrika inspelningen av både elektriska signaler och cellulär slag från normala mänskliga hjärtceller odlade på en multielektroduppsättning utvecklad vid labbet. Det är den första designen, enligt forskarna, kan samtidigt kartlägga både elektrofysiologi och kontraktionsfrekvens hos cellerna.

"Denna plattform låter dig göra screening med hög genomströmning av farmaceutiska läkemedel och förutsäga deras effekter på hjärtat, ", sa iCHIPs huvudutredare Elizabeth Wheeler. "Denna forskning tillåter oss att mäta två funktioner i hjärtat, kontraktion och elektrofysiologi, för första gången. Det finns fortfarande validering och data vi behöver, men så småningom skulle det tillåta oss att minska behovet av djurförsök."

Forskare sa att möjligheten att registrera dessa två funktioner skulle vara användbar för läkemedelsföretag eftersom det kan varna läkemedelstillverkare om hjärtproblem orsakade av ett läkemedel tidigt i processen innan de når det kliniska prövningsstadiet. Kardiotoxicitet är en frekvent biverkning av många nya läkemedel och bidrar ofta till deras slutliga misslyckande. Andra ofta ordinerade läkemedel, såsom kemoterapimedel, är också kända för att vara kardiotoxiska. Forskning med hjälp av hjärtchipet kan ge experimentell information om hur läkemedlen fungerar så att nya föreningar kan utformas för att undvika dessa fallgropar.

"Hjärtproblem kan orsakas av många olika anledningar, " sa LLNL-forskaren Fang Qian, tidningens huvudförfattare. "Det kan bero på onormal elektrisk signalledning i hela hjärtat (som arytmi), eller försvagad sammandragningskraft av hjärtmusklerna (som kardiomyopati), eller båda. En plattform som bara läser upp en enda funktion kan inte berätta exakt vad som är fel."

"Hjärta-på-ett-chip, "som bygger på tidigare framgångsrik iCHIP-forskning om det perifera och centrala nervsystemet, involverar användning av mänskliga hjärtceller odlade i upp till nio dagar på det konstruerade chipet. Otroligt, dessa celler växer naturligt och spontant till en tvådimensionell hjärtvävnad som drar ihop sig eller börjar "slå" efter två dagars odling. Vävnaden exponerades för noradrenalin, ett stimulerande läkemedel som används för att behandla lågt blodtryck och hjärtsvikt, och både den elektriska signalen och slaget ökade i cellerna, liknande vad som skulle hända i kroppen.

Förändringen i "hjärtfrekvens" mättes med användning av de mycket känsliga elektroderna i mikroelektroduppsättningen. Forskarna drog slutsatsen att plattformen exakt och icke-invasivt kunde mäta hjärtvävnadstillväxt, elektrofysiologi och hjärtslag samtidigt och i realtid.

"Den verkliga styrkan med plattformen är att kunna mäta både de elektriska och mekaniska aspekterna av hjärtat samtidigt, ", sa LLNL-forskaren Kris Kulp. "En av kemikalierna som vi använde för att validera plattformen frikopplar faktiskt den elektriska signalen från cellslagen. När cellerna exponerades för denna förening, de elektriska signalerna fortsatte normalt, men cellerna slutade dra ihop sig. För att framgångsrikt utveckla nya läkemedel, vi behöver känna till hela spektrumet av effekter som de kan ha på cellfunktionen."

Den mest utmanande delen av att odla celler, enligt LLNL postdoktorala forskaren Chao Huang, tittade på olika cellsåddstätheter för att hitta en som skulle hålla sig vid liv tillräckligt länge, och kunde mätbart dra ihop sig och svara på liknande sätt som vad som skulle förväntas hos människor. LLNL-forskaren Anna Ivanovskaya, som arbetade med kretsmodellering och teknik, sa att det också var svårt att välja rätt geometri för chippet eftersom layouten påverkar den elektriska signalen. Ivanovskaya sa att hon och teamet testade fyra olika modifieringar av elektroduppsättningen innan de slog sig ner på den högra.

LLNL-forskare tror med validering, en pålitlig plattform för hjärtat på ett chip skulle kunna användas för att övervinna några av begränsningarna med nya drogtester, och tillhandahålla en omfattande bedömning av hjärtfunktionen i medicinska motåtgärder och läkemedelsutveckling. De varnar, dock, att fler tester behövs.

"Med hög genomströmning, screening med högt innehåll kan du testa många droger samtidigt och få mycket data på en gång, ", sa Qian. "Det är häpnadsväckande hur mycket pengar och tid det tar att få ut droger på marknaden. Detta kan påskynda processen."