Heptares Therapeutics har publicerat den första högupplösta röntgenkristallstrukturen av den fullängds glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-receptorn bunden till en peptidagonist.
Resultaten, publiceras i Natur , ge insikt i den molekylära verkningsmekanismen för GLP-1-peptider och deras interaktioner med receptorn. Viktigt, denna banbrytande forskning validerar och möjliggör tillämpningen av strukturbaserade metoder för utformningen av optimerad peptidterapi och små molekyler som riktar sig mot GLP-1-receptorn, och relaterade G-proteinkopplade receptorer (GPCR), för behandling av en rad sjukdomar.
GLP-1 är ett viktigt peptidhormon som reglerar glukoshomeostas genom kontroll av insulinfrisättning från bukspottkörteln. Aktivering av GLP-1-receptorn är en av de viktigaste och mest välvaliderade mekanismerna för behandling av typ 2-diabetes, och medvetenheten ökar om potentialen för detta mål vid behandling av andra metabola sjukdomar, samt hjärt- och kärlsjukdomar och neurologiska sjukdomar. Ett antal GLP-1-peptidagonister, med förbättrad stabilitet och verkningslängd jämfört med naturligt GLP-1, är redan godkända för behandling av typ 2-diabetes, inklusive exenatid (Byetta/Bydureon), liraglutid (Victoza, Saxenda), lixisenatid (Lyxumia), albiglutid (Tanzeum) och dulaglutid (Trulicity).
Fiona Marshall, vetenskaplig chef för Heptares och Sosei, sa:"Fynden från denna forskning vid Heptares är banbrytande och mycket spännande:de avslöjar ett anmärkningsvärt komplext nätverk av interaktioner mellan GLP-1-peptidligander och receptorn som förklarar varför det har varit så svårt att efterlikna denna effekt med en liten molekyl. Att förstå dessa interaktioner på molekylär nivå kan vara genombrottet som möjliggör utformningen av småmolekylära läkemedel, samt optimerade terapeutiska peptider, riktar sig inte bara till GLP-1-receptorn utan även andra närbesläktade GPCR-mål som är inblandade i många sjukdomar."
GLP-1-receptorn är en medlem av klass B-sekretingruppen av GPCR, en familj av strukturellt liknande receptorer för peptidhormoner såsom GLP-1, glukagon, kortikotropinfrisättande faktor (CRF), kalcitonin och bisköldkörtelpeptidhormon. Klass B GPCR inkluderar många terapeutiska mål för kardiovaskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, skelettsjukdomar och migrän, men trots stark klinisk validering, strukturell information är begränsad.
