För första gången, en syntetisk förening har gjorts som kan binda till DNA i cellernas energikraftverk, undertrycka en gen associerad med nerv- och muskelsjukdomar.

Pyrrol-imidazolpolyamider (PIP) är föreningar som kan läsa specifika DNA-sekvenser inuti levande celler och tysta sjukdomsframkallande gener. De förhindrar proteiner, kallas transkriptionsfaktorer, från bindning till specifika delar av DNA-strängen, undertrycker således transkriptionen av DNA till RNA.

Det mesta DNA finns i kärnan. Men mitokondrier, cellens kraftverk, även värd för en liten mängd DNA. PIP:er kan passera kärnmembranet för att binda till kärn-DNA, men är oförmögna att passera mitokondriella membranet.

Ett lag, ledd av Ganesh Pandian Namasivayam, från Kyoto University's Institute for Integrated Cell-Material Science (iCeMS) lyckades omdirigera PIP för att korsa mitokondriella membranet så att det kan komma åt dess DNA och förändra gentranskriptionen.

De uppnådde denna komplexa bedrift genom att komplettera PIP med en "mitokondriepenetrerande peptid" (MPP), som är kapabel att övervinna mitokondriernas energibarriär. Den MPP-konjugerade PIP som kallas MITO-PIP designades för att blockera ett specifikt bindningsställe för mitokondriell transkriptionsfaktor A (TFAM). TFAM är avgörande för att styra mitokondriell metabolism och energisyntes, spelar en roll i transkriptionen av en gen som kallas ND6, säger Takuya Hidaka, studiens första författare.

Teamet fann att en TFAM-hämmande MITO-PIP selektivt läste en mitokondriell DNA-sekvens och orsakade en 60% till 90% minskning av uttrycket av ND6, beroende på vilken koncentration som används. Teamet märkte sedan MITO-PIPs med en molekyl som fluorescerar när den exponeras för ljus och, med hjälp av speciella mikroskop, bekräftade att de lokaliserades inuti mitokondrierna utan att vara närvarande i kärnorna hos behandlade celler.

ND6 är associerat med flera mitokondriella störningar, inklusive Lebers ärftliga optikusneuropati, som orsakar förlust av central syn, mitokondriell myopati, muskelsvaghet, anfall och inlärningssvårigheter. Därav, kemisk kontroll över sådana sjukdomsassocierade gener har klinisk potential vid mitokondriell genterapi. "Vi planerar att utveckla en avancerad version av MITO-PIPs som endast kan identifiera och lokalisera inuti sjuka mitokondrier, säger Ganesh.

"Vår proof-of-concept-studie ger en ny plattform som öppnar nya vägar för DNA-baserade funktionella ligander som kan förändra mitokondriernas genom på ett sekvensspecifikt sätt, " avslutar huvudutredaren Hiroshi Sugiyama. Studien publicerades i Journal of the American Chemical Society .