Forskare vid University of California, Riverside har omvandlat ett naturligt förekommande fluorescerande protein från koraller till en biosensor som kan användas för att övervaka det cellulära tioredoxinsystemet (Trx), vilket är ett lovande mål för cancerterapi.

Deras papper, med titeln "Övervaka tioredoxin-redox med en genetiskt kodad röd fluorescerande biosensor, " publicerades nyligen i Naturens kemiska biologi . I forskargruppen ingår Huiwang Ai, en docent vid Institutionen för kemi; Yichong fan, en doktorand i miljötoxikologiprogrammet och huvudförfattare till uppsatsen; Merna Makar, en grundutbildningsstudent; och Michael Wang, en gymnasieelev som skaffar sig forskningserfarenhet vid UCR.

Ai-labbet utvecklar nya molekylära avbildningsverktyg för att titta in i celler och förstå deras kommunikations- och signaleringsprocesser. Ett av deras fokus är den spatio-temporala organisationen av redoxsignalering och dess störning under oxidativ stress. Redoxprocesser är en viktig reglerande komponent av cellulär signalering hos människor. Reaktiva syreämnen (ROS), som är oxidativa kemikalier som genereras av celler som svar på olika signaler, spelar en dubbel patofysiologisk roll:å ena sidan förmedlar fysiologiska signaltransduktionsvägar, medan de å andra sidan orsakar oxidativ stress när deras nivåer är höga. Allvarlig oxidativ stress kan leda till cellskador och död och en mängd olika sjukdomar.

Tioredoxin (Trx) familjeproteiner spelar en avgörande roll i regleringen av cellulära redoxprocesser. Kliniskt, det har visat sig att Trx-nivåerna är förhöjda i plasma hos patienter med solid cancer och leukemi, och minskade när tumören avlägsnas kirurgiskt. Trx-systemet är således ett validerat cancerläkemedelsmål och läkemedel som hämmar Trx-systemet är nu i klinisk utveckling med tidigt lovande resultat. Dessutom, Trx-systemet har föreslagits som ett läkemedelsmål för vissa bakterie- och parasitinfektioner.

Den tekniska svårigheten att direkt övervaka redoxstatusen för Trx i levande celler har avsevärt hindrat undersökningar av rollerna för Trx-redoxsystemet och interaktionen mellan Trx och andra cellsignaleringskomponenter. Nu, Ai-labbet har åtgärdat denna lucka genom att skapa den första genetiskt kodade fluorescerande biosensorn som direkt kan övervaka redoxstatusen för Trx i levande cancerceller från däggdjur. Kombinera proteinteknik och fluorescensavbildningstekniker, sensorn de utvecklade, heter TrxRFP1, har framgångsrikt övervakat kompartmenterad redoxdynamik hos Trx orsakad av olika cancerläkemedel över olika cancercelltyper.

Denna nya sensor låser upp nya möjligheter för att förstå biologin av cellulär Trx, och dessutom, för screening med hög genomströmning av nya molekylära modulatorer av Trx-systemet. Yichong fan, en doktorand i Ais labb, arbetar för närvarande med snabb och kvantitativ screening av sammansatta bibliotek med hjälp av TrxRFP1 som en indikator. Screeningen kan leda till identifiering av potentiella hämmare av Trx-systemet, som kan ha terapeutiska tillämpningar.