ETH-mikrobiologer under ledning av Markus Künzler har upptäckt ett anmärkningsvärt enzym i en svamp. De vill nu använda det för att utveckla nya läkemedel.

Svampar verkar erbjuda en verkligt outtömlig reservoar av nya ämnen. En sådan svamp är jack-o'-lantern-svampen (Omphalotus olearius), som finns i hela Medelhavsområdet och har en fruktkropp som lyser i mörkret.

Men det är inte denna speciella effekt som intresserar medicinska forskare; det är ett enzym som nyligen upptäckts av ETH-forskare under ledning av mikrobiologen Markus Künzler.

Detta enzym, OphA, utgör en viktig del av en metabolisk väg som håller skadedjur borta från jack-o'-lantern-svampen. "Svampar skyddar sig från rovdjur och konkurrenter med en cocktail av gifter, många av dem är proteiner eller peptider, säger Künzler.

Jack-o'-lantern-svampen använder OphA-enzymet för att förse ryggraden i en av dessa peptider med ytterligare metylgrupper. Endast vid denna kemiska förändring och efterföljande cyklisering gör peptiden, omphalotin A, fungera som ett toxin. Svampen använder den för att avvärja skadedjur som spolmaskar.

En produktionslinje som är svår att manipulera

Svamppeptider fungerar också som läkemedel inom medicin. En av de mest kända är ciklosporin A, som har använts vid organtransplantationer, autoimmuna sjukdomar och cancermedicin i nästan 40 år.

Denna peptid bär metylgrupper på sin ryggrad som omfalotin A. Ringformen och metylgrupperna är ansvariga för cyklosporin A:s fördelaktiga farmakologiska egenskaper, i synnerhet dess orala tillgänglighet – en faktor som för närvarande är ett betydande hinder för peptidbaserade läkemedel.

Till skillnad från omphalotin A, vars ryggrad, som de flesta proteiner och peptider i en cell, produceras av ribosomen, ciklosporin A är byggt av aminosyror av ett enormt enzym dedikerat till denna uppgift. Detta enzym fungerar ungefär som en produktionslinje i bilindustrin. "Dock, det är svårt att biotekniskt förändra denna produktionslinje för att producera varianter av ciklosporin A, säger Künzler.

Skapande av nya ringformade peptider

Med hjälp av OphA-enzymet, dock, det kan vara möjligt att skapa nya ringformade peptider snarare än bara varianter av omphalotin A. Tack vare metylgrupperna fästa till dem, dessa nya peptider skulle ha liknande fördelaktiga farmakologiska egenskaper som cyklosporin A.

Denna möjlighet beror på det faktum att peptider modifierade av OphA produceras ribosomalt och således lätt kan förändras via förändringar av de peptidkodande generna. Dessutom, OphA verkar vara mindre selektiv med avseende på peptiderna som den kan förändra kemiskt. Enzymet kan därför fästa metylgrupper till en lång rad olika peptider.

"Vi kan producera biotekniskt olika startpeptider och ändra dem med OphA, som kan tillåta oss att skapa helt nya peptider med farmakologiskt fördelaktiga egenskaper, " förklarar Künzler.

OphA möjliggör således produktion av bibliotek av ringformade peptider med metylgrupper som bas för utveckling av peptidläkemedel. Dessa peptidbibliotek kan sedan screenas för peptider som uppvisar en önskad biologisk egenskap, såsom förmågan att binda till ett målprotein vid cancerterapi.

På grund av de bifogade metylgrupperna, peptider identifierade på detta sätt har en hög sannolikhet att uppvisa fördelaktiga farmakologiska egenskaper. Detta innebär att de representerar lovande ledande peptider för utvecklingen av respektive peptidterapi. "Detta tillvägagångssätt erbjuder klara fördelar med avseende på kostnadseffektivitet och sannolikhet för framgång jämfört med metoder där metylgrupper först introduceras i peptiden efteråt, säger mikrobiologen.

ETH Zürich har ansökt om patent för användning av OphA och relaterade enzymer för att infoga metylgrupper i ribosomala peptider och för proceduren som används för att skapa motsvarande peptidbibliotek. Künzler har fått ett CTI-anslag, för närvarande utan en branschpartner, för att ge principbeviset att tekniken fungerar. En spin-off är också under diskussion. "Dock, vi måste tillhandahålla proof of concept för tekniken innan vi kan börja samla in pengar för en potentiell spin-off." De kommande två åren kommer sannolikt att göra eller bryta denna plan.

Entusiastiska experter

Künzlers resultat har mottagits entusiastiskt bland experter på området. Intresset för hans system var stort vid en nyligen genomförd konferens om peptider i Kanada, och ett företag har också uttryckt intresse för att få en licens på patentet. "Det är roligt att vägleda grundforskning mot praktiska tillämpningar, säger Künzler.

Han tror att svampar har potential att ge ett brett utbud av naturligt förekommande agens. Det finns miljontals olika arter av svampar, och antalet lovande naturämnen är motsvarande stort. Dock, han förblir realist och erkänner att endast en liten del av dessa kommer att kunna användas som droger. Kanske kommer några av dem från hans samling av peptider att vara bland dem.