Ny forskning tyder på att en konstgjord kusin till en liten molekyl som finns i olivolja kan störa hungersignaleringsvägen. Forskare identifierade detta lovande nya mål genom att screena ett bibliotek med ungefär 1, 600 små molekyler för potentiella störande ämnen. Eftersom den lilla molekylen kan påverka hur kroppen känner och använder energi, det har potential att utvecklas till en behandling för tillstånd som påverkar energibalansen, som diabetes och fetma.

"Med tanke på hungersignalvägens föreslagna roll i metabolismkontroll, molekyler som styr signalering kan ge nya vägar för behandling av diabetes, fetma och andra tillstånd kopplade till kroppens intag och användning av energi, " säger James Hougland, docent i kemi och studiens motsvarande författare.

Forskningen publicerades online i Biokemi tidigare i år. Dess författare inkluderar John Chisholm, professor i kemi; Kayleigh McGovern-Gooch, Ph.D. kandidat och huvudförfattare; Nivedita Mahajani, Ph.D. kandidat; Michelle Sieburg, Hougland labbchef; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; och Ariana Garagozzo, en undergraduate sommarforskare från Dickinson College.

Hougland-labbet forskar på ghrelin, ett hormon involverat i hungersignalering och metabolisk aktivitet. Ghrelin spelar en roll i "balansen mellan att ta in energi, som kalorier från mat, och använda den energin för att stödja livet, " säger Hougland.

Ghrelin produceras i mag-tarmkanalen och transporteras till hypotalamus i hjärnan via blodomloppet, där det signalerar hunger. Ghrelinnivåerna sjunker efter att ha ätit för att stänga av impulsen att konsumera mer.

Det finns ett antal steg som leder till produktion av ghrelin - och den lilla molekylen som identifieras i denna studie kan stoppa en. Ett enzym som kallas ghrelin O-acyltransferas, eller GET, spelar en avgörande roll för att skapa aktivt ghrelin. GET agerar genom att klistra en fettsyra på ghrelin, vilket är en väsentlig modifiering för ghrelin för att kontrollera biologisk signalering.

Den lovande molekylen som identifierats i denna studie är en syntetisk triterpenoid, en klass av molekyler som är naturligt gjorda av växter, som inkluderar kolesterol. Denna speciella molekyl är en mycket modifierad version av oleanolsyra, som naturligt förekommer i olivolja, vitlök och andra växter.

Före denna studie, alla kända GET-hämmare liknade en del av acylerat ghrelin, och endast en hade visat förmågan att hämma GET i celler eller i djur. För att hitta den syntetiska triterpenoid som identifieras i detta dokument, författarna körde 50 enzymanalyser om dagen, arbetar genom Diversity Set IV från Developmental Therapeutics Program – ett bibliotek som innehåller ungefär 1, 600 små molekyler.

"Vi ville gjuta vårt molekylära nät så brett som möjligt för att leta efter potentiella inhibitorkandidater, " förklarar Hougland.

Den lilla molekylen som identifierades i studien förhindrar att en fettsyra med åtta kolatomer tillsätts till ghrelinprekursorn proghrelin, vilket borde stoppa hela vägen i dess spår. Den kemiska strukturen hos den lilla molekylen tyder på att den interagerar med svavelatomer i GET. Svavelatomerna är en del av cysteinaminosyror, en standardbyggsten av proteiner. Guidad av den lilla molekylhämmaren, Hougland och medarbetare använde en rad kemiska sonder för att bekräfta att cysteinmodifiering kan blockera GET-modifiering av ghrelin.

Eftersom det finns flera cysteiner i GET, Hougland letar för närvarande efter den specifika som påverkas av den hämmande lilla molekylen. Att identifiera rätt spelare kommer att föra forskarna ett steg närmare att förstå hur GOAT modifierar ghrelin, vilket är avgörande för att utveckla potenta hämmare av denna process. Hougland arbetar för närvarande med medarbetare vid Syracuse och andra universitet för att utveckla lovande labbfynd till potentiella terapier.

"Vår studie föreslår en ny potentiell mekanism för GET-hämning, " säger Hougland. "Bara allmänt, våra resultat visar grundforskningens förmåga att ge nya och spännande insikter om hur molekyler kan interagera med våra kroppar."