Glaukom är en allvarlig sjukdom i samband med ökat intraokulärt tryck, leder ofta till blindhet. En behandling är att minska utsöndringen av vattenhaltig humor i ögonets ciliära kropp genom att hämma aktiviteten hos speciella enzymer som kallas kolsyrahalter. Ryska forskare från RUDN University har utformat nya föreningar som effektivt kan minska det intraokulära trycket genom isoform selektivt inhiberande humant kolsyraanhydras. Resultaten av studien har publicerats i Bioorganisk kemi .

Studien är inriktad på bensensulfonamidderivat som innehåller en 1, 2, 4-oxadiazol-enhet. "Det var första gången som dessa föreningar betraktades som potentiella hämmare av humant kolsyraanhydras. Hantera enzymets aktivitet i ciliära processer med hjälp av denna förening, vi kan normalisera det intraokulära trycket, säger Anton Shetnev, en av författarna till uppsatsen från RUDN University.

Kolsyrahaltiga fraser består av en familj av utbredda enzymer som underlättar omvandling av koldioxid-bikarbonat i alla vävnader i människokroppen. Deras funktion är att katalysera den reversibla hydratiseringen av koldioxid, som producerar bikarbonatanjon och en proton. Denna enkla biokemiska reaktion är central för att reglera pH i det intra- och extracellulära utrymmet i olika vävnader och organ. Det bör noteras att kolsyraanhydras utfört av 15 isoformer (isoenzymer) lokaliserat i olika vävnader och något annorlunda i den aktiva platsarkitekturen. Sulfonamidbaserade hämmare binder till den protetiska zinkjonen i den katalytiska kaviteten, därmed undertrycka enzymets aktivitet, som kan beskrivas som en "nyckellås" -interaktion. De flesta kända kolsyraanhydrashämmare kan jämföras med en huvudnyckel som öppnar alla låsenzymer (alla isoformer) i motsvarande familj.

Eftersom affiniteten är icke-selektiv (det vill säga det finns ingen nyckeltråd som exakt går in i spåren), ett sådant medel kan orsaka många oönskade effekter. När du utvecklar en läkemedelskandidat, antingen inhibitorens selektivitet är avgörande. Det senare kan uppnås genom att designa sulfonamid-införlivande små molekyler med lämplig molekylär periferi. Vår studie visar att genom att fästa substituerad oxadiazolring till bensensulfonamidfragmentet, väsentlig förbättring av hämningens selektivitet och selektivitet kan uppnås, tyder på att denna ställning är lovande för utvecklingen av nya antiglaukomläkemedel.

"Vi kommer att fortsätta att förbättra selektiviteten hos våra hämmare i de kommande stadierna av vårt arbete. Vi måste bedriva forskning som syftar till ytterligare modifiering av föreningarna för att maximera affiniteten endast till målisoformerna, reglerar intraokulärt tryck, vilket är en stor utmaning, "Avslutar Anton Shetnev.