Läkemedelsbehandlingar kan rädda liv, men ibland bär de också oavsiktliga kostnader. Trots allt, samma terapi som riktar sig mot patogener och tumörer kan också skada friska celler.

För att minska denna sidoskada, forskare har länge eftersträvat specificitet i läkemedelsleveranssystem:Ett paket som kan omsluta en terapeutisk och som inte kommer att riva ut sin giftiga last förrän den når behandlingsstället - vare sig det är en tumör, ett sjukt organ eller ett infektionsställe.

I en artikel publicerad 15 januari i tidskriften Naturkemi , forskare vid University of Washington meddelade att de har byggt och testat ett nytt biomaterialbaserat leveranssystem-känt som en hydrogel-som kommer att innesluta en önskad last och lösa upp för att släppa ut sin frakt endast när specifika fysiologiska villkor är uppfyllda. Dessa miljösignaler kan inkludera närvaron av ett enzym eller till och med de sura förhållanden som kan hittas i en tumörmikromiljö. Kritiskt, triggers som orsakar upplösning av hydrogelen kan enkelt kopplas bort i syntesprocessen, tillåter forskare att skapa många olika paket som öppnar sig som svar på unika kombinationer av miljömärken.

Laget, ledd av UW kemiteknisk biträdande professor Cole DeForest, designat denna hydrogel med samma principer bakom enkla matematiska logiska påståenden - de som är kärnan i grundläggande programmeringskommandon inom datavetenskap.

"Den modulära strategi som vi har utvecklat gör att biomaterial kan fungera som autonoma datorer, "sa DeForest, som också är medlem i både Institutet för stamcells- och regenerativ medicin och Molecular Engineering &Sciences Institute. "Dessa hydrogeler kan programmeras för att utföra komplexa beräkningar baserade på inmatningar som uteslutande tillhandahålls av deras lokala miljö. Sådana avancerade logikbaserade operationer är utan motstycke, och borde ge spännande nya riktningar inom precisionsmedicin. "

Hydrogeler är mer än 90 procent vatten; resten består av nätverk av biokemiska polymerer. Hydrogeler kan konstrueras för att transportera en mängd olika terapier, såsom läkemedel, speciella celler eller signalmolekyler, för ändamål inklusive läkemedelsleverans eller till och med 3D-vävnadsteknik för transplantation till patienter.

Nyckeln till teamets innovation ligger i hur hydrogelerna syntetiserades. När forskare satte ihop polymernätverket som består av biomaterialet, de inkorporerade kemiska "tvärlänkande" grindar som är utformade för att öppna och släppa ut hydrogelens innehåll som svar på användarspecificerade signaler - ungefär som hur de låsta grindarna i ett staket bara "svarar, "eller öppna med en specifik uppsättning nycklar.

"Våra" portar "består av kemiska kedjor som till exempel endast kan klyvas av ett enzym som unikt produceras i vissa vävnader i kroppen; eller kan öppnas endast som svar på en viss temperatur eller specifika sura förhållanden, "sa DeForest." Med denna specificitet, vi insåg att vi mer generellt kunde designa hydrogeler med portar som skulle öppna om bara vissa kemiska förhållanden - eller logiska påståenden - var uppfyllda. "

DeForest och hans team byggde dessa hydrogelportar med hjälp av enkla principer för boolsk logik, som centrerar inmatningar till enkla binära kommandon:"JA, ""OCH" eller "ELLER." Forskarna började med att bygga tre typer av hydrogeler, var och en med en annan "JA" grind. De skulle bara öppna och släppa sin testlast - fluorescerande färgämnesmolekyler - som svar på deras specifika miljösignal.

One of the "YES" gates they designed is a short peptide—one of the constituent parts of cellular proteins. This peptide gate can be cleaved by an enzyme known as matrix metalloprotease (MMP). If MMP is absent, the gate and hydrogel remain intact. But if the enzyme is present in a cell or tissue, then MMP will slice the peptide gate and the hydrogel will burst open, releasing its contents. A second "YES" gate that the researchers designed consists of a synthetic chemical group called an ortho-nitrobenzyl ester (oNB). This chemical gate is immune to MMP, but it can be cleaved by light. A third "YES" gate contains a disulfide bond, which breaks upon reaction with chemical reductants but not in response to light or MMP. A hydrogel containing one of these types of "YES" gates is essentially "programmed" to respond to its physiological surroundings using the Boolean logic of its cross-link gate. A hydrogel with an oNB gate, till exempel, will open and release its contents in the presence of light, but not any of the other cues like the MMP enzyme or a chemically reductive environment.

They also created and tested hydrogels with multiple types of "YES" gates, essentially creating hydrogels with gates that would open and release their cargo in response to multiple combinations of environmental cues, not just one cue:light AND enzyme; reductant OR light; enzyme AND light AND reductant. Hydrogels with these more complex types of gates could still carry cargo, either fluorescent dyes or living cells, and release it only in response to the particular gate's unique combination of environmental triggers.

The team even tested how well a hydrogel with an "AND" gate—reductant and the enzyme MMP—could ferry the chemotherapy drug doxorubicin. The doxorubicin-containing hydrogel was mixed with cultures of tumor-derived HeLa cells, which doxorubicin should kill easily. But the hydrogel remained intact, and the HeLa cancer cells remained alive unless the researchers added both triggers for the "AND" gate:MMP and reductant. One cue alone was insufficient to cause HeLa cell demise.

DeForest and his team are building on these results to pursue even more complex gates. Trots allt, specificity is the goal, both in medicine and tissue engineering.

"Our hope is that, by applying Boolean principles to hydrogel design, we can create a class of truly smart therapeutic delivery systems and tissue engineering tools with ever-greater specificity for organs, tissues or even disease states such as tumor environments, " said DeForest. "Using these design principles, the only limits could be our imagination."