MIT -biologer har designat en ny peptid som kan störa ett viktigt protein som många typer av cancer, inklusive vissa former av lymfom, leukemi, och bröstcancer, behöver överleva.

Den nya peptiden riktar sig mot ett protein som heter Mcl-1, som hjälper cancerceller att undvika det cellulära självmord som vanligtvis orsakas av DNA -skada. Genom att blockera Mcl-1, peptiden kan tvinga cancerceller att genomgå programmerad celldöd.

"Vissa cancerceller är mycket beroende av Mcl-1, som är den sista försvarslinjen som hindrar cellen från att dö. Det är ett mycket attraktivt mål, säger Amy Keating, en MIT -professor i biologi och en av de högre författarna till studien.

Peptider, eller små proteinfragment, är ofta för instabila för att användas som droger, men i denna studie, forskarna utvecklade också ett sätt att stabilisera molekylerna och hjälpa dem att komma in i målceller.

Loren Walensky, en professor i barnläkare vid Harvard Medical School och en läkare vid Dana-Farber Cancer Institute, är också en författare till studien, som visas i Förfaranden från National Academy of Sciences veckan den 15 januari. Forskare i laboratoriet av Anthony Letai, docent i medicin vid Harvard Medical School och Dana-Farber, var också involverade i studien, och tidningens huvudförfattare är MIT postdoc Raheleh Rezaei Araghi.

Ett lovande mål

Mcl-1 tillhör en familj på fem proteiner som spelar roller för att kontrollera programmerad celldöd, eller apoptos. Var och en av dessa proteiner har visat sig vara överaktiv vid olika typer av cancer. Dessa proteiner bildar det som kallas en "apoptotisk blockad, "vilket betyder att celler inte kan genomgå apoptos, även när de upplever DNA -skada som normalt skulle utlösa celldöd. Detta gör att cancerceller kan överleva och sprida sig okontrollerat, och verkar vara ett viktigt sätt att celler blir resistenta mot kemoterapidroger som skadar DNA.

"Cancerceller har många strategier för att hålla sig vid liv, och Mcl-1 är en viktig faktor för många akuta myeloida leukemier och lymfom och vissa fasta vävnadscancer som bröstcancer. Uttryck av Mcl-1 är uppreglerat i många cancerformer, och det sågs vara uppreglerat som en motståndsfaktor mot kemoterapier, "Säger Keating.

Många läkemedelsföretag har försökt utveckla läkemedel som riktar sig mot Mcl-1, men detta har varit svårt eftersom interaktionen mellan Mcl-1 och dess målprotein sker i en lång sträcka av 20 till 25 aminosyror, vilket är svårt att blockera med de små molekylerna som vanligtvis används som läkemedel.

Peptidläkemedel, å andra sidan, kan utformas för att binda tätt med Mcl-1, hindrar den från att interagera med sin naturliga bindningspartner i cellen. Keats laboratorium tillbringade många år med att designa peptider som skulle binda till den del av Mcl-1 som var involverad i denna interaktion-men inte till andra medlemmar av proteinfamiljen.

När de väl kom med några lovande kandidater, de stötte på ett annat hinder, vilket är svårigheten att få peptider att komma in i celler.

"Vi undersökte sätt att utveckla peptider som binder selektivt, och vi var mycket framgångsrika på det, men då konfronterade vi problemet med att vår korta, 23-restpeptider är inte lovande terapeutiska kandidater främst för att de inte kan komma in i celler, "Säger Keating.

För att försöka övervinna detta, hon samarbetade med Walenskys lab, som tidigare visat att "häftning" av dessa små peptider kan göra dem mer stabila och hjälpa dem att komma in i celler. Dessa häftklamrar, som består av kolväten som bildar tvärbindningar i peptiderna, kan orsaka normalt diskettproteiner att anta en mer stabil spiralformad struktur.

Keating och kollegor skapade cirka 40 varianter av sina Mcl-1-blockerande peptider, med häftklamrar i olika positioner. Genom att testa alla dessa, de identifierade en plats i peptiden där att sätta en häftklammer inte bara förbättrar molekylens stabilitet och hjälper den att komma in i celler, men gör också att den binder ännu hårdare till Mcl-1.

"Det ursprungliga målet med häftklammern var att få peptiden in i cellen, men det visar sig att häftklammern också kan förbättra bindningen och öka specificiteten, "Säger Keating." Det hade vi inte väntat oss. "

Döda cancerceller

Forskarna testade sina två bästa Mcl-1-hämmare i cancerceller som är beroende av Mcl-1 för överlevnad. De fann att hämmarna kunde döda dessa cancerceller på egen hand, utan ytterligare läkemedel. De fann också att Mcl-1-hämmarna var mycket selektiva och inte dödade celler som förlitar sig på andra medlemmar av proteinfamiljen.

Keating säger att fler tester behövs för att avgöra hur effektiva läkemedlen kan vara för att bekämpa specifika cancerformer, om läkemedlen skulle vara mest effektiva i kombination med andra eller på egen hand, och om de ska användas som förstahandsmedicin eller när cancer blir resistenta mot andra läkemedel.

"Vårt mål har varit att göra tillräckligt med principprincip för att folk ska acceptera att häftade peptider kan komma in i celler och agera på viktiga mål. Frågan är nu om det kan finnas några djurstudier med vår peptid som skulle ge ytterligare validering , " hon säger.

Joshua Kritzer, docent i kemi vid Tufts University, säger studien ger bevis på att det häftade peptidmetoden är värt att eftersträva och kan leda till nya läkemedel som stör specifika proteininteraktioner.

"Det har varit många biologer och biokemister som studerat viktiga interaktioner mellan proteiner, med motiveringen att med mer förståelse för dem, vi skulle kunna utveckla läkemedel som hämmar dem. Detta arbete visar nu en direkt linje från biokemisk och biofysisk förståelse av proteininteraktioner till en hämmare, "säger Kritzer, som inte var inblandad i forskningen.

Keats laboratorium designar också peptider som kan störa andra släktingar till Mcl-1, inklusive en som heter Bfl-1, som har studerats mindre än de andra i familjen men också är involverad i att blockera apoptos.

Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.