Även om antipsykotiska läkemedel är bland de mest förskrivna medicinerna, individer med schizofreni, bipolär sjukdom och autismspektrumstörningar upplever ofta allvarliga biverkningar eftersom läkemedlen interagerar med dussintals andra hjärnreceptorer. Nu, forskare vid UNC School of Medicine och UC San Francisco (UCSF) har löst den första högupplösta kristallstrukturen för dopamin 2-receptorn (DRD2) bunden till det antipsykotiska läkemedlet risperidon, ger ett efterlängtat verktyg för läkemedelsutvecklare, psykiatriker, och neurovetare.

Forskningen, publicerad i Natur , kommer att tillåta forskare att selektivt aktivera DRD2 och därmed potentiellt begränsa en mängd allvarliga antipsykotiska läkemedelsbiverkningar som viktökning, ångest, yrsel, allvarliga matsmältningsproblem, agitation, och många andra.

"Om vi ​​vill skapa bättre mediciner, det första steget är att se hur D2-receptorn ser ut i detaljer med hög upplösning när den är tätt bunden till ett läkemedel, "sa seniorförfattaren Bryan L. Roth, MD, Doktorsexamen, Michael Hooker Distinguished Professor of Protein Therapeutics and Translational Proteomics vid UNC School of Medicine. "Vi har nu strukturen, och vi utforskar det för att hitta nya föreningar som vi hoppas kan hjälpa de miljoner människor som behöver bättre behandlingar. "

Cirka 30 procent av medicinerna på marknaden aktiverar G-proteinkopplade receptorer på cellytor och utlöser kemiska signaler inuti cellerna för att ge deras terapeutiska effekter. För antipsykotiska läkemedel, en effekt är att lindra psykotiska symptom i samband med schizofreni, bipolär sjukdom och många andra psykiatriska sjukdomar. Tyvärr, eftersom forskare inte har förstått de strukturella skillnaderna mellan de många olika typerna av receptorer i hjärnan, de flesta läkemedel kan inte utformas för att endast rikta in sig på en typ av receptor; de interagerar med inte bara DRD2, men en myriad av annan dopamin, serotonin, histamin, och alfa -adrenerga receptorer, som leder till allvarliga biverkningar.

DRD2 har genomgått omfattande studier i 30 år, men tills nu saknade forskare en högupplöst struktur av DRD2 fäst vid en förening. Risperidon är ett vanligt förskrivet antipsykotiskt läkemedel som är FDA -godkänt för schizofreni, bipolär sjukdom, och autismspektrumstörning. Risperidon är också ett av de få ”atypiska” antipsykotiska läkemedlen som är godkända för användning hos barn.

"Med denna högupplösta struktur i handen, vi förutser upptäckten av föreningar som interagerar med DRD2 på specifika sätt som är viktiga för större terapeutiska åtgärder och färre biverkningar, "Sa Roth.

Vanligtvis har forskare löst den kemiska strukturen hos proteiner med hjälp av en teknik som kallas röntgenkristallografi. De använder experimentella metoder för att få proteinet att kondensera till ett tätt packat kristallgitter, skjut sedan röntgenstrålar mot kristallen, och slutligen beräkna proteinets struktur från de resulterande diffraktionsmönstren. Dock, att få DRD2 -proteinet att kristallisera med ett läkemedel som är bundet till det hade varit omöjligt i decennier eftersom receptorer är notoriskt skiftande proteiner - små, ömtålig, och vanligtvis i rörelse när de binder till föreningar.

För att överskrida de tekniska utmaningarna, Roth och UNC -kollegor, inklusive postdoktorer Sheng Wang, Doktorsexamen, och Daniel Wacker, Doktorsexamen, genomfört en rad noggranna studier under flera år - beskrivna i Natur papper - för att locka DRD2 att kristallisera medan det är tätt bundet till risperidon.

När de väl hade den högupplösta bilden, de kunde se att risperidon binder till DRD2 på ett helt oväntat sätt. Ytterligare beräkningsmodellering utförd av UCSF -forskarna Brian Shoichet, Doktorsexamen, och Anat Levit, Doktorsexamen, avslöjade att risperidons bindningsläge var oförutsägbart - det fanns en tidigare osynlig ficka på receptorn som Roth och kollegor tror kan vara riktade för att skapa mer selektiva mediciner.

"Nu när vi kan se de strukturella skillnaderna mellan liknande receptorer, såsom dopamin D4 -receptorn och DRD2, vi kan tänka oss nya metoder för att skapa föreningar som bara binder till DRD2 utan att interagera med dussintals andra hjärnreceptorer. "sade Wacker, med motsvarande författare till studien. "Det här är just den informationen vi behöver för att skapa säkrare och mer effektiv terapi."

Biverkningar av antipsykotiska läkemedel inkluderar extrapyramidala symptom, såsom parkinsonisk ofrivillig muskelrörelse. Wang sa, "Nu när vi har löst strukturen för risperidon bunden till DRD2, vi får en uppfattning om hur dessa biverkningar kan undvikas. "

Roth tillade, "Innan du kommer till UNC, Jag var en psykiater specialiserad på behandling av schizofreni. Till vardags var det klart för mig att mediciner endast var måttligt effektiva för ett stort antal patienter. Vår bristande kunskap om hur antipsykotiska läkemedel binder till sina receptorer har hindrat framsteg mot att skapa mer effektiva mediciner. Att lösa den högupplösta kristallstrukturen för DRD2 bunden till det vanligen föreskrivna antipsykotiska läkemedlet risperidon är det första steget mot skapandet av säkrare och effektivare mediciner för schizofreni och besläktade sjukdomar. "