UCLA-ingenjörer och forskare har konstruerat en typ av syntetiskt protein - en chimär antigenreceptor, eller BIL, som svarar på lösliga proteinmål. Framsteg visar ett stort löfte för att hjälpa kroppens immunförsvar att söka upp och förstöra cancer eftersom det kan öka effektiviteten av immunterapier mot solida tumörer som annars är mycket resistenta mot kroppens immunsvar.

Studien publicerades i Naturens kemiska biologi .

"Vi har skapat det första exemplet på en CAR som kan hjälpa vita blodkroppar - specifikt T-celler - att omvandla tumörproducerade proteiner från suppressanter, eller "downers" för vårt immunförsvar, till stimulantia som utlöser kraftiga attacker på tumörcellerna, sa Yvonne Chen, studiens huvudutredare, och en biträdande professor i kemisk och biomolekylär teknik vid UCLA Samueli School of Engineering. "Detta kan leda till nya terapeutiska tillämpningar, särskilt vid behandling av solida tumörer."

Fasta tumörer - tumörer som växer som massor i kroppen - är svåra att förstöra eftersom de har en mängd olika försvar, inklusive en förmåga att utsöndra proteiner som inaktiverar immunförsvaret. Att övervinna dessa försvar har varit ett stort fokus för cancerbiologiforskningen. En lovande metod för att göra det är CAR-modifierad T-cellsterapi. Under 2017, FDA godkände sådana terapier för att behandla blodcancer, såsom leukemi eller lymfom. Dock, CAR-modifierad T-cellsterapi har inte varit lika framgångsrik för att behandla solida tumörer.

Immunförsvaret söker naturligt upp sjuka eller infekterade celler som kan skada kroppen. På ytan av dessa celler finns proteiner som kallas antigener. Under tiden, T-celler - vita blodkroppar som kan förstöra onormala celler - har motsvarande proteiner, kallas receptorer, som kan känna igen och binda till specifika antigener. När den bindningen inträffar, det utlöser en rad kemiska och biofysiska processer som aktiverar T-cellen för att neutralisera de skadliga cellerna.

Fasta tumörer har förmågan att utsöndra lösliga proteiner som kallas immunsuppressiva cytokiner, som inaktiverar immunceller, inklusive T-celler. Detta skapar en mikromiljö som är mycket fientlig mot immunceller och skyddar tumören.

Baserat på den kunskapen, forskarna antog att de kunde övervinna den försvarsmekanismen genom att förändra T-cellernas svar på de immunsuppressiva cytokinerna. Istället för att stänga av, de konstruerade T-cellerna skulle reagera på cytokinerna genom att attackera tumörcellerna.

Forskare visste att CAR-signalering kan utlösa T-cellsaktivering och antitumöreffekter, så forskarna föreslog konstruktion av CAR på T-cellerna för att signalera som svar på immunsuppressiva cytokiner. Dock, CAR svarar normalt på antigener som finns på cellytan, inte till antigener som flyter runt i miljön.

Forskarna upptäckte hur man konstruerar CARs som inte bara kunde svara på ytbundna antigener, men också till lösliga proteiner, inklusive immunsuppressiva cytokiner. Forskarna placerade de bilar som de utvecklade på T-celler, och de modifierade T-cellerna aktiverades som svar på lösliga antigener.

Det nya tillvägagångssättet gjorde det möjligt för T-celler att omvandla cancerns egen försvarsmekanism till ett vapen som kunde intensifiera immunsystemets attack mot tumörceller.

Forskarna upptäckte också att för att en T-cell ska aktiveras, två av CAR på dess yta måste båda binda till ett enda lösligt protein. Och de visade mångsidigheten i deras tillvägagångssätt genom att konstruera CARs som svarade på flera olika lösliga proteiner, inklusive transformerande tillväxtfaktor beta, eller TGF-beta, ett potent immunsuppressivt cytokin. TGF-beta kan vara ett mål för framtida immunterapier för att behandla cancer.