NuA4/Tip60, ett komplex med diamantringarkitektur, krävs för regulatoriska och reparationsprocesser. Prof. CAI Gang och Prof. Jacques Côtés team rapporterar 4,7 Å-strukturen av jäst NuA4/TIP60-komplexet, som belyser den detaljerade arkitekturen och molekylära interaktionerna mellan NuA4-subenheter. Relaterad studie publiceras online i Naturkommunikation den 19 mars.

NuA4/Tip60 är ett komplex som katalyserar substrat som är avgörande för genreglering, DNA-reparation och cellcykelprogression. Ändå har dess sammansättningskomplexitet och konformationella flexibilitet länge hindrat forskare från att utforska det med hög precision. Via kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), CAI Gangs team har gett en högupplöst bild av detta komplex i subnanometerskala, och rapporterar om NuA4/Tip60-enheter för första gången.

Tra1/TRRAP och Eaf1 fungerar som en ställning för NuA4/TIP60-montering. Även om Tra1/TRRAP saknar kinaskatalytisk aktivitet, den antar aktiv konformation av den katalytiska domänen i NuA4/TIP60-montering. Förutom att ge mer insikter om ställningar och regleringsmekanismer för Tra1/TRAP, strukturen belyser mer detaljer om NuA4/TIP60-subenheter.

Oväntat, strukturen visar också mänskliga TRRAP-mutationer är till stor del centrerade på Tra1/TRRAP-interaktionsytorna som förmedlar NuA4/TIP60-montering. Eftersom Tra1/TRAP innehåller hotspots för tumörgenerering, denna observation antyder anti-cancer möjligheter att rikta in sig på ställningsfunktionen hos TRRAP. Dessutom, eftersom Tip60 är avsevärt nedreglerad i många cancerformer (t.ex. bröst och prostata), specifika hämmare av Tip60 kan ge ett stort genombrott inom cancerbehandling.

I framtiden, CAI Gang kommer att fokusera på att erhålla strukturen för holoenzymet och bestämma substratspecificiteten och den katalytiska mekanismen för NuA4/Tip60. Dessa kan avsevärt underlätta utvecklingen av specifika TIP60-hämmare och potenta kemoterapeutiska läkemedel, syftar till att behandla fler människor som lider av cancer.