En metod för att aktivera riktade läkemedel, eller smarta droger, endast på den valda åtgärdsplatsen, ett tillvägagångssätt som förbättrar läkemedlets terapeutiska effekt och minimerar biverkningar, har utvecklats i en studie ledd av Georgia State University.

Smarta droger, utvecklat för att förbättra leveransproblemen för farmaceutiska läkemedel, är som styrda missiler med stridsspetsar. De behöver en målmolekyl för att styra farmaceutiska läkemedelsmolekyler till det önskade verkningsstället och en trigger för att "släppa bomben" eller släppa eller aktivera läkemedlet. I kemitermer, sådana smarta droger är konjugat, eller länkar, mellan en målmolekyl och en läkemedelsmolekyl.

För det mesta, frågan om att vägleda och berika sådana smarta läkemedel till önskad åtgärdsplats har lösts. Ett exempel är användningen av antikropps-läkemedelskonjugat, en framväxande klass av cancerbehandling som riktar sig till leverans av läkemedel till cancerceller. Dock, frågan om när och hur man utlöser läkemedelsfrisättning, särskilt vid en tillräckligt hög koncentration, har varit en utmanande uppgift.

Denna studie introducerar ny kemi och ett nytt koncept för att möjliggöra "anrikningsutlöst aktivering" av läkemedelsmolekylen efter att ha levererat det smarta läkemedlet till önskad verkningsplats. Studien testade doxorubicin, ett läkemedel mot cancer, och kolmonoxid, ett antiinflammatoriskt medel, genom att använda denna leveransmetod och hittade det riktade tillvägagångssättet effektivt behandlade sjukdomar som akut leverskada hos möss och cancer i cellkultur. Forskarna kopplade det aktiva läkemedlet till en målmolekyl och utlöste sedan frisläppandet av läkemedlet vid önskad verkningsplats. Resultaten publiceras i tidskriften Naturkemi .

"Den allmänna idén är att vi har en målmolekyl som är konjugerad till en nyttolast (farmaceutisk läkemedelsmolekyl), och däremellan, det finns en länk, " sa Dr Binghe Wang, Regents professor i kemi och chef för Center for Diagnostics &Therapeutics i Georgia State, en framstående forskare i Georgia Research Alliance i drogupptäckt och en framstående cancerforskare från Georgia Cancer Coalition. "Hela syftet med detta är att berika läkemedelskoncentrationen vid verkningsstället. Detta möjliggör en högre koncentration av läkemedlet vid verkningsstället, men minimerar koncentrationen någon annanstans. Väsentligen, det är nästan som en styrd missil.

"Vad vi har utvecklat är ett tillvägagångssätt som kallas anrikningsutlöst prodrugaktivering. De flesta andra kemiska tillvägagångssätt förlitar sig på någon form av länkkemi som inte är tillräckligt specifik eller så finns det en för tidig frisättning i den allmänna cirkulationen. Vad vi har är i huvudsak ett sätt att kontrollera frigörs när koncentrationen av läkemedlet når en viss nivå. Låt oss säga att du har någon som har prostatacancer. Om läkemedelskoncentrationen vid prostatan kan vara hundra gånger högre än koncentrationen i blodomloppet, chansen är stor att du förmodligen kan döda alla cancerceller utan att orsaka alla dessa biverkningar."

I den här studien, forskarna använde detta målinriktade tillvägagångssätt för läkemedelsleverans för att administrera kolmonoxid till möss och behandla akut leverskada. De såg en mycket stark effekt, kanske 10 till 30 gånger effektivare än traditionell läkemedelstillförsel, Sa Wang. De testade också anticancerläkemedlet doxorubicin i cellkultur.

De fann att det är nödvändigt att använda en mycket stabil länk för att koppla samman den riktade molekylen och det aktiva läkemedlet så att länken kan förbli stadig när den cirkulerar i blodomloppet. De behövde också utlösa en mekanism för att frigöra läkemedlet vid en önskad verkningsplats.

"Linkerkemidesignen har varit väldigt knepig, " sa Wang. "Det har lagts ner mycket ansträngning på det. Det vi har är något väldigt unikt i den meningen att vi har utformat ett tillvägagångssätt som inte är baserat på typisk kemi. När (läkemedels)koncentrationen når en viss nivå, då börjar den automatiskt släppas väldigt snabbt."

Även om den här studiens målinriktade tillvägagångssätt för läkemedelstillförsel liknar den för antikroppsläkemedelskonjugat, som riktar sig mot en antikropp (ett protein som känner igen främmande ämnen) på ytan av cancerceller, den nuvarande metoden kräver inte antikroppar.

"Det finns många andra molekyler som man kan använda för att rikta in sig på olika typer av vävnader, sjuka organ eller platser, " sa Wang.

Detta tillvägagångssätt är inte heller begränsat till cellytan, som används vid antikropp-läkemedelskonjugatleverans, eftersom små molekyler används för att målinrikta och klyva läkemedlet från målmolekylen.