Alexander Flemings upptäckt av penicillin – världens första naturliga antibiotikum – berättas som en berättelse om serendipitet:en petriskål som odlade bakterier var förorenad av mögel, som utsöndrade ett ämne för att hålla bakterier på avstånd. Lärdomen var att vetenskapen kan dra fördel av slumpmässiga möten för att förändra världen.

Men kanske borde forskarna som följde i Flemings fotspår ha ägnat mer uppmärksamhet åt en kärnaspekt av hans upptäckt:att den hängde på förhållandet mellan mikroskopiska konkurrenter som kämpade om rymden.

University of Wisconsin–Madison forskare samarbetar mellan högskolor och institutioner för att lära sig om penicillin. De går bortom en era då mikrober odlades ensamma på jakt efter nya antibiotika genom att odla olika arter tillsammans. Deras mål är att stimulera naturligt försvar mot gamla fiender, som det som hände när penicilliummögeln attackerade stafylokockbakterier i Flemings labbkulturer. Dessa samodlingstekniker syftar till att återskapa aspekter av verkliga ekosystem för att stimulera vilande och dolda antibiotikakapaciteter till handling.

Efter åratal att förbättra denna relativt nya metod, forskare vid UW–Madison School of Pharmacy och College of Agricultural and Life Sciences upptäckte det nya antibiotikumet keyicin, en demonstration av teknikens effektivitet. Forskare säger att den här upptäckten inte hade varit möjlig utan ett samarbete mellan högskolor som går tillbaka nästan ett decennium.

De mikrober som ger oss de flesta av våra antibiotika växer aldrig ensamma i naturen. Ändå har de den lyxen i labbet, där forskare odlar bakterier eller svampar isolerat för att studera dem en i taget. Många livräddande antibiotika upptäcktes under dessa förhållanden. Men med tiden avtog dessa upptäckter, medan patogener började utveckla resistens mot existerande läkemedel.

"Brunnen hade torkat, " säger Tim Bugni, en kemist till utbildning och en professor i farmaci vid UW–Madison som var seniorförfattare till tidningen som tillkännager keyicin, publicerades 2017. "På 90-talet, de flesta läkemedelsföretag övergav detta forskningsområde. Från och med 2000, genomik började verkligen ta fart."

Den genomiska eran avslöjade en lockande möjlighet:DNA-sekvensering visade att många bakterier hade massor av gener för att göra nya antibiotika. De aktiverades helt enkelt aldrig. Inte ens de mest kreativa laboratorieförhållandena kunde få mikroberna att utnyttja denna arsenal av nya kemikalier.

När Bugni anlände till UW–Madison 2009, han började snart arbeta med Cameron Currie, professor i bakteriologi. De två delade intresset för partnerskap mellan mikrober och djur och för antibiotikaforskning.

"Många av dessa tysta genetiska kapaciteter för att producera antimikrobiella föreningar är kopplade till den ekologiska roll de spelar, säger Currie, en medförfattare till keyicin-tidningen. Professor i farmaci Lingjun Li bidrog också till arbetet, som leddes av Bugnis tidigare doktorand Navid Adnani. Samarbetspartners vid University of Minnesota, Yumanity Therapeutics och Bruker Daltonics bidrog också.

"Med tanke på att produktion av antibiotika är energiskt dyrt för bakterier, om de använder dem i en ekologisk ram, att hämma en patogen eller konkurrent, det är vettigt ur ett evolutionärt perspektiv att bara göra det när de får en signal från målorganismen, istället för att hela tiden veva ut det, säger Currie.

I teorin, en konkurrerande mikrob ger den saknade signalen. Som svar på hotet, bakterier sätter på sina en gång tysta gener, pumpa ut ett tidigare okarakteriserat antibiotikum. Forskarna upptäckte keyicin när bakterien Micromonospora utmanades med Rhodococcus. Över tid, keyicinet som producerats av Micromonospora hjälpte det att ta över kulturen.

Båda bakteriestammarna kom från havet, där de är förknippade med ryggradslösa djur. En betydande del av befintliga antibiotika upptäcktes i bakterier som lever i jorden. Men fortsatt arbete med dessa terrestra bakterier har upptäckt samma droger om och om igen. Bugni, som är specialiserad på marina mikrober, säger att att utnyttja detta relativt okända ekosystem ger forskare en bättre chans att undvika detta "återupptäcktsproblem, " som plågar antibiotikaforskningen.

"Det finns en hel del outforskad bakteriell mångfald i den marina miljön, säger Bugni.

Samodlingsarbetet finansieras av ett anslag från Center of Excellence for Translational Research från National Institutes of Health. David Andes, en professor och chef för infektionssjukdomar vid University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, leder bidraget, som Currie och Bugni är medlemmar i. Medan Bugni fokuserar på marina bakterier, Currie är specialiserad på mikrober förknippade med insekter på land.

Teamet utvärderar keyicin för dess terapeutiska potential hos djur. (De flesta nya antibiotika möter avsevärda hinder för att användas på människor, men bara mer forskning kommer att visa.) Under tiden, forskare säger att proof of concept från upptäckten av keyicin tyder på att samodling kommer att fortsätta att ge fler nya antibiotikakandidater.

Detta tillvägagångssätt kräver evolutionär, biologisk, kemisk och medicinsk expertis riktad mot ett allt mer komplext problem.

"Den här typen av tvärvetenskapligt arbete är helt avgörande för att bli framgångsrik i det här riket, säger Currie.