Den stretchighet som gör att levande vävnader kan expandera, kontrakt, sträcka, och böj under hela livet är resultatet av en proteinmolekyl som kallas tropoelastin. Anmärkningsvärt, denna molekyl kan sträckas till åtta gånger dess längd och återgår alltid till sin ursprungliga storlek.
Nu, för första gången, forskare har avkodat molekylstrukturen för denna komplexa molekyl, liksom detaljerna om vad som kan gå fel med dess struktur vid olika genetiskt drivna sjukdomar.
Tropoelastin är föregångarens molekyl av elastin, som tillsammans med strukturer som kallas mikrofibriller är nyckeln till flexibilitet hos vävnader inklusive hud, lungor, och blodkärl. Men molekylen är komplex, består av 698 aminosyror i följd och fyllda med störda regioner, så att riva upp dess struktur har varit en stor utmaning för vetenskapen.
Den utmaningen har lösts av ett team av forskare som använde en kombination av molekylär modellering och experimentell observation för att bygga en atom-för-atom-bild av molekylens struktur. Resultaten visas denna vecka i Förfaranden från National Academy of Sciences i ett papper av Markus Buehler, Jerry McAfee -professorn i teknik och chef för MIT -avdelningen för civil- och miljöteknik; Anna Tarakanova Ph.D. '17, en MIT postdoc; och tre andra vid University of Sydney och University of Manchester.
"Tropoelastins struktur har varit svårfångad, "Tarakanova säger. Traditionella karakteriseringsmetoder är otillräckliga för att avkoda denna molekyl" eftersom den är mycket stor, oordning, och dynamisk. "Men kombinationen av datormodellering och experimentella observationer som detta team använde" tillät oss att förutsäga en fullständigt atomistisk struktur av molekylen, " hon säger.
Studien visade hur vissa olika sjukdomsframkallande mutationer i den enda genen som styr bildandet av tropoelastin förändrar molekylens styvhet och dynamiska svar, vilket i slutändan kan hjälpa till vid utformningen av behandlingar eller motåtgärder för dessa tillstånd. Andra "konstgjorda" mutationer inducerade av forskarna, som inte motsvarar några kända naturligt förekommande mutationer, kan användas för att bättre förstå funktionen hos den specifika delen av genen som påverkas av den mutationen.
"Vi är intresserade av att undersöka en viss region i molekylen för att förstå funktionen hos den regionen, "Tarakanova säger." Förutom att ge elasticitet, molekylen spelar en nyckelroll i cellsignalering och celladhesion, påverkar cellulära processer som drivs av interaktioner med specifika sekvenser inom molekylen. "
Studien tittade också på de specifika förändringarna i tropoelastinmolekylen orsakade av mutationer som är associerade med kända sjukdomar, som cutis laxa, där huden saknar elasticitet och hänger löst. "Vi visar att en punktmutation som är associerad med sjukdomen orsakar förändringar i molekylen som har konsekvenser - sjukdomsmekanismen kommer faktiskt från [förändringar på] molekylskalan, " hon säger.
"Att förstå strukturen för denna molekyl är inte bara viktigt i samband med sjukdom, "säger Buehler, "men kan också göra det möjligt för oss att översätta kunskapen från detta biomaterial till syntetiska polymerer, som kan utformas för att möta vissa tekniska behov. Att konstruera balansen mellan ordning och oordning i samband med önskade egenskaper kan öppna dörrar till nya designmaterial. "
Metoden de använde för att riva upp strukturen för tropoelastinmolekylen inkluderade en teknik baserad på molekylär dynamik modellering och simulering. Även om detta tillvägagångssätt har använts för att studera enklare molekylstrukturer, hon säger, "Detta är det första verket där vi har visat att det kan användas för en mycket störd molekyl på størrelse med tropoelastin, och validerade den sedan mot experimentella data. "
Tillvägagångssättet kombinerar att titta på "molekylens globala struktur, att överväga den allmänna konturen "i vilken molekylstrukturen måste passa. Sedan, de tittar i detalj på lokala, sekundära strukturer i molekylen, som avlägsnades från stora mängder data i den vetenskapliga litteraturen från experimentellt arbete. "Förhållandet mellan den lokala strukturen och den globala strukturen ger oss en jämförelse med experiment" som validerar deras resultat, hon säger.
Teknikerna de använde kan tillämpas för att förstå andra stora, komplexa molekyler, tillägger hon. "Mer allmänt, Jag tror att detta tillvägagångssätt är tillämpligt på stora molekyler med en hög grad av störning - och enligt vissa uppskattningar innehåller hälften av proteinerna i din kropp regioner med en hög grad av störning. Detta kan vara en mycket kraftfull ram för att titta på många typer av [biologiska] system. "
