Forskare söker efter sätt att utveckla antibiotika som exakt kan rikta infektionsbakterier. Ökad specificitet kan hjälpa till att bekämpa antibiotikaresistens och också undvika att "goda" bakterier attackeras av bredspektrumantibiotika.

Ansträngningarna att utveckla riktade antibiotika har begränsats av svårigheten att snabbt diagnostisera och utveckla riktade dödande mekanismer.

Ett samarbete mellan två professorer från Boston College - en kemist och en biolog - har lett till en ny plattform för att möjliggöra snabb upptäckt av molekyler som potentiellt känner igen alla bakteriestammar av intresse, laget rapporterade nyligen i Journal of the American Chemical Society .

Det nya tillvägagångssättet är baserat på fagdisplay, en beprövad strategi som används för att skapa och screena peptidbibliotek som innehåller miljarder olika sammansatta medlemmar som visas på bakteriofag. Medan det är ett kraftfullt verktyg, fagvisning har varit begränsad till användning med peptider av naturliga aminosyror, forskarna noterade.

Docent i kemi Jianmin Gao och docent i biologi Tim van Opijnen bestämde sig för att utöka det "kemiska utrymmet" för fagdisplay genom att införliva formgivare av kemiska stridsspetsar som dramatiskt förbättrar en peptids potens att binda biologiska mål.

Screening av detta kemiska förbättrade bibliotek mot levande bakterier som produceras kraftfullt, högselektiva sonder för att rikta in sig på två dödliga antibiotikaresistenta bakteriepatogener:meticillinresistenta Staphylococcus aureus och colistinresistenta Acinetobacter baumannii, teamet rapporterade i en artikel med titeln "Phage Display of Dynamic Covalent Binding Motifs Enables Facile Development of Targeted Antibiotics."

Gao sa att designerens kemiska stridsspetsar introducerar en "reversibel kovalent bindningsmekanism i fagbiblioteket, "som saknas i peptider av naturliga aminosyror. Det kemiskt förbättrade peptidbiblioteket möjliggör kraftfull och selektiv inriktning på en bakterie av intresse, övervinna biologiska tillstånd som stör bindningen till patogener och undviker friska mänskliga celler.

"Stridsspetsen" tillåter oss att hitta på molekyler med ökad styrka och selektivitet mot en bakteriestam av intresse, "sa Gao, vars forskning stöds av National Institutes of Health. "Nu har vi ett mycket bättre bibliotek att använda för screening och identifiering av stammarna av dessa specifika bakteriemolekyler."

I ytterligare experiment, Gao och van Opijnen fäster framgångsrikt ett generiskt toxin till dessa bakteriemålande molekyler, ett betydande steg framåt som ger specificitet vid behandlingen av de två bakteriestammarna.

"Den här nya, modifierat fagbibliotek visar att det kan vara ett kraftfullt, multifunktionsverktyg, "sa Gao." Först, den kan användas för att generera avbildningsmedel för att bekräfta en misstänkt bakteriell infektion. Dessa sonder kommer att gå runt och leta efter infekterade bakterier. Hitta dem och fäst dem. Andra, vi kan fästa ett antibiotikum och sonden kommer att tjäna till att leverera toxinet till den enda bakteriestammen. Detta får oss närmare smalspektrumantibiotika. "

Gao och van Opijnen sa att det nya tillvägagångssättet bör vara tillämpligt på ett brett spektrum av bakteriella patogener, möjliggör utveckling av riktade antibiotika.

"Detta är ett första steg mot det långsiktiga målet, "sa Gao." Vi skulle vilja utöka detta lovande tillvägagångssätt för att utveckla riktade antibiotika som behandlar dessa specifika stammar av dödliga och skadliga patogener. "

Gao sa att framsteg inom riktade antibiotika kommer att förbättra patientvården, och minska "belastningen" som läggs på nödvändiga bakterier och deras utveckling av antibiotikaresistens.

"Med behandling från bredspektrumantibiotika, alla bakterier i kroppen känner påfrestningen och de utvecklas för att motstå antibiotika, "sa Gao." Så våra nuvarande tillgängliga antibiotika tvingar till snabb förvärv av resistens, vilket är oönskat. Helst skulle vi vilja hitta på något som riktar sig till sjukdomsframkallande bakterier selektivt. Behandla den stammen och bara den stammen och på det sättet behöver vi inte utplåna de goda bakterierna. "

Förutom Gao och van Opijnen, i teamet ingår Boston College -forskarna Kelly A. McCarthy, Michael A. Kelly, Kaicheng Li, Samantha Cambray, och Azade S. Hosseini. Patrick Autissier, chef för BC:s cellsorteringsanläggning, gav flödescytometrianalys.