När det gäller vissa molekyler, formen gör hela skillnaden. Formen av limonen, till exempel, en förening framställd av citrusfrukter, avgör om det smakar apelsinjuice eller terpentin. När det gäller terapi, 3D-formen av en molekyl kan vara avgörande för aktiviteten.

Nu, forskare vid Scripps Research och Bristol-Myers Squibb har skapat ett kraftfullt nytt verktyg för att exakt kontrollera 3D-arkitekturen – även kallad stereokemi – av länkar som kallas tiofosfater, finns i några lovande nya läkemedel som riktar sig mot genetiska molekyler och andra sjukdomsmål, enligt en tidning som publicerades idag i Vetenskap .

Dubbad fosfor-svavelinkorporering (PSI, för korta), den första tekniken i sitt slag fungerar som en atomlimpistol, binder nukleosider till oligomerer med specifika, förprogrammerade rumsliga konfigurationer vid tiofosfatkopplingen. Tiofosfatbindningarna är analoger till naturens metod att koppla samman nukleosider och erbjuder flera fördelar för läkemedelsutveckling, men lägg till komplexiteten i stereokemin vid fosforatomen. PSI ger en aldrig tidigare skådad, billig och enkel metod för att möjliggöra utvecklingen av enskilda isomerer av dessa föreningar, som kan ha hundratusentals stereoisomerer.

"Tiofosfatbaserade nukleotidföreningar representerar en anmärkningsvärd terapeutisk potential, men vår förståelse av dessa system har hindrats en oförmåga att enkelt kontrollera stereokemin hos tiofosfatet under läkemedelssyntes, " säger Phil Baran, Ph.D., en Scripps Research professor och senior forskare på studien. "PSI tillhandahåller en robust och stereokontrollerad metod för att syntetisera oligonukleotidläkemedel, låter oss skapa, analysera och tillverka stereoisomerer av en läkemedelskandidat på sätt som tidigare endast var möjliga med dyra och ineffektiva metoder."

Martin Eastgate, Ph.D., co-senior författare på Vetenskap papper och ledande forskare på Bristol-Myers Squibb-teamet, säger att genom att tillhandahålla en enkel och generaliserad metod för att kontrollera stereokemin hos de fosforcentrerade bindningarna, kallade tiofosfatbindningar, PSI övervinner ett betydande hinder för att upptäcka nästa generation av innovativa läkemedel.

"Uppfinnandet av dessa stereoselektiva, enkel, skalbara och stabila reagens ger en lösning på detta komplexa problem, säger Eastgate, gruppdirektör och chef för kemisk forskning i Bristol-Myers Squibbs organisation för kemisk och syntetisk utveckling. "Vi hoppas att uppfinningen av PSI-reagensklassen kommer att visa sig vara en möjliggörande teknologi för det vetenskapliga samfundet."

För att bygga den långa kedjan av nukleotider som finns i oligonukleotider, den nuvarande tillverkningstekniken bygger på det onaturliga, men mycket reaktiv, fosfor(III) oxidationstillstånd. En av de stora begränsningarna med att tillämpa standard P(III)-kemi på tiofosfatsyntes är bristen på kontroll över 3D-formen hos det nya fosforbaserade stereocentret.

"Att använda P(III)-kemi för att producera även en blygsam mängd av föreningen som en enda stereoisomer är utmanande, vilket gör det svårt att helt bedöma effekten av molekylär form på biologisk funktion, säger Justine deGruyter, en Scripps Research doktorand och en av de första författarna på Vetenskap papper. För att övervinna dessa begränsningar, forskarna från Bristol-Myers Squibb och Scripps undersökte med hjälp av en annan form av fosfor, P(V), som länge undveks av syntetiska kemister på grund av dess låga reaktivitet. Medan P(V) i allmänhet är mindre reaktiv än P(III), vilket kan göra det mer utmanande att använda för att bygga molekyler i laboratoriet, forskarna misstänkte att dess överlägsna stabilitet kunde översättas till mycket bättre kontroll över den tredimensionella molekylformen under syntes.

Under loppet av två år, Scripps och Bristol-Myers Squibb-teamen samarbetade för att utveckla en effektiv metod för att använda P(V) för att producera önskade stereoisomerer av molekyler. De fokuserade på att hitta ett sätt att binda samman kedjor av nukleosider med ett spårlöst reagens som inte skulle lämna efter sig oönskade atomer. Resultatet av detta var reagenset PSI.

Forskarna har använt PSI för att generera rena stereoisomerer av cykliska dinukleotider (CDN), grunden för CDN-läkemedelskandidater som har skapat mycket spänning som en ny typ av cancerimmunterapi. CDN-läkemedel riktar sig mot ett protein som kallas STING (STimulator av INTErferon-gener) för att aktivera kroppens immunförsvar mot cancer.

"CDN visar otroligt lovande för att aktivera immunsystemet mot cancer, men tills nu fanns det inget enkelt sätt att kontrollera deras stereokemi, " säger Kyle Knouse, en doktorand i Barans labb och första författare på Vetenskap papper. "Förmågan att effektivt och billigt skapa rena stereoisomerer kommer att ge ett kraftfullt verktyg för att främja CDN-forskning."

När det gäller CDN, och ASO-läkemedel, förmågan att förbereda en enda stereoisomer kommer att göra det möjligt för forskare att utforska vilka former av läkemedlen som är mest terapeutiskt effektiva och generera dessa stereoisomerer för klinisk användning. En annan fördel med PSI är att den är spårlös, på så sätt undviker tiden och kostnaderna för att behöva ta bort det från läkemedelsprodukten under tillverkningen.

Forskarna från Bristol-Myers Squibb och Scripps är glada över att fortsätta utforska andra sätt att använda dessa reagenser för att bygga komplexa molekyler.