Humant immunbristvirus (HIV) lär sig snabbt. Så snabbt som forskare får in effektiva antivirala läkemedel i kliniska prövningar, viruset utvecklas, använda potenta resistensmutationer som gör medicinen värdelös och sätter forskarna tillbaka på ruta ett.

Kushol Gupta hoppas kunna slå HIV:s försvar. En forskarassistent från University of Pennsylvanias Perelman School of Medicine, Gupta avslutade nyligen ett experiment vid Department of Energys (DOE:s) Oak Ridge National Laboratory (ORNL) som han hoppas kommer att förbättra allosteriska integrashämmare (ALLINIs), en ny klass av HIV-bekämpande läkemedel som hämmar virusets förmåga att fortplanta sig.

"Om vi ​​kan ligga två steg före viruset genom att förutse de mekanismer det använder för att försvara sig, vi kan skapa effektivare läkemedel på lång sikt, sa Gupta.

Gupta förklarar att integrasenzymet – som införlivar virusets DNA i friska celler – bara fungerar som en ensam molekyl. När den är bunden med en ALLINI, enzymet tvingas hålla ihop med andra kopior av integras tills det inte längre kan fungera.

"ALLINI orsakar den avvikande polymerisationen av integras, på ett sådant sätt att det inte kan fungera som det normalt gör under den virala livscykeln, " han sa.

Hans projekt var en del av ett nytt samarbete mellan ORNL och Brookhaven National Laboratory (BNL). I samband med data som samlats in från Life Science X-ray Scattering beamline vid BNL:s National Synchrotron Light Source II, Gupta använde instrumentet Biological Small Angle Neutron Scattering, eller Bio-SANS, strållinje CG3, vid ORNL:s High Flux Isotope Reactor (HFIR) för att undersöka verkningssättet, eller hur HIV utvecklas för att bekämpa ALLINI.

"Den specialiserade resursen här på Oak Ridge är en av få i världen där du kan fånga mycket information över många spridningsvinklar samtidigt, "Gupta sa, förklarar att neutronspridning tillåter honom att observera interaktioner mellan HIV och ALLINI på ett unikt och heltäckande sätt.

Eftersom neutroner är mycket penetrerande och oförstörande, de är kraftfulla sonder för att studera tjocka, mjuka material som de som Gupta undersöker.

"Vad vi har kunnat göra med dessa tekniker är att dissekera övergången av proteinet. Med denna information, vi får en heltäckande bild av hur proteinet förändras och hur läkemedlet ingriper i mycket speciella steg, " han sa.

Även om ALLINI endast befinner sig i den första fasen av kliniska prövningar, det har redan förekommit flera fall av ALLINI-resistenta stammar av HIV i labbmiljön.

"Nu när vi har en bättre förståelse för läkemedlets verkningssätt, vi kan bättre korrelera olika kemotyper – olika kemiska byggnadsställningar i de läkemedel som utvecklas – till önskade effekter, ", sa Gupta. "Det kommer att vägleda oss till läkemedel som inte bara mycket effektivt uppnår dessa effekter, men också sådana som kan navigera runt och undvika resistensmutationsproblemet helt och hållet."