En sällsynt mutation i en gen orsakar svaga ben hos möss och människor – men inte av de skäl som du kan förvänta dig. UConn -forskare rapporterar i den 7 september -utgåvan av Journal of Biological Chemistry hur denna mutation skapar fler benbildande celler men resulterar i mindre ben, och hitta spännande tips om hur genen kan påverka andra tillstånd så olika som bröstcancer och demens.

Våra kroppar skapar ständigt nytt ben och absorberar det gamla igen. Svaga ben uppstår när den cykeln går ur balans, och för mycket ben reabsorberas. Denna obalans i benproduktionen är vanligast hos äldre, men det händer ibland hos yngre människor. Att studera vad som går fel i dessa speciella fall av yngre människor kan ge ledtrådar till vad som orsakar försvagade ben hos äldre människor, för.

Ett sådant specialfall dök upp 1977, när en tjej med tunnare ben och meningocele - delar av hennes ryggmärgsmembran stack ut genom öppningar i ryggradskotorna - gick till sin läkare. Eftersom hennes mamma hade samma egenskaper, läkaren misstänkte att det var ärvt och gav det namnet Lehman syndrom.

Endast cirka 100 personer med Lehman syndrom har någonsin identifierats, och de har alla samma mutation i sitt DNA. Mutationen ändrar en gen som kallas Notch3, del av en familj av gener som styr cellernas öde; Notch-generna gör proteiner som hjälper cellerna att bestämma vad de vill bli när de växer upp. Mutanten Notch3 gjorde uppenbarligen något för att störa den känsliga balansen mellan benceller.

Direktören för Center for Skeletal Research vid UConn Health, Ernesto Canalis, och hans kollegor Jungeun Yu, Lauren Schilling, och Stefano Zannotti, undrade exakt vad som hände. Att få reda på, de utvecklade en mus för att ha samma Notch3 -mutation som personer med Lehman syndrom.

Lehmans syndrommöss visade dem exakt hur den känsliga balansen mellan benframställning och bennedbrytande celler hade gått snett. Det som hände var detta:den muterade Notch3 tillverkade ett protein som var starkare än den normala versionen. Detta proteins jobb är att berätta för cellerna att förvandlas till celler som bildar ben, kallas osteoblaster. Det starkare proteinet fastnar längre, och uppmuntrade fler celler att växa upp till att vara osteoblaster. Låter som en bra sak, höger? Men det är inte. För när cellerna mognade, dessa extra osteoblaster begravdes i deras ben. Och en gång begravd, osteoblasterna började producera RANK -ligand, en signal som berättar för kroppen att göra celler som reabsorberar ben. Dessa benåtervinnare kallas osteoklaster. Eftersom det fanns extra osteoblaster, fler begravdes och gjorde RANK -ligand än vanligt. Och den extra RANK-liganden ledde till fler osteoklaster – benreabsorbatorerna – vilket ledde till att för mycket ben resorberades av kroppen.

"Ingen hade studerat Notch3 -mutationer i skelettet före oss. Det fanns ingenting, "säger Canalis. Han tror att musmodellen exakt replikerar vad som händer hos människor med mutationen." Detta är subtila ökningar i Notch3, och förändringarna i mössen ligger inom det verkliga livets förväntningar, " han säger.

Canalis och hans kollegor behandlar nu Lehman syndrom möss för att se om de kan vända effekterna av mutanten Notch3, och de skapar också möss som bara har mutationen i specifika celler, för att se till att det verkligen är Notch3 som är ansvarig för de svaga benen, och att identifiera vilken celltyp som är den verkliga boven.

Mutationer i Notch3 har också associerats med bröstcancerers förmåga att invadera ben, och är involverade i CADASIL, en ärftlig stroke -sjukdom som orsakar tidig demens. Canalis hoppas att få en bättre förståelse för hur genen påverkar cellernas öde kommer att ge insikter om både skelett- och andra sjukdomar.