Att dela upp sig och bli ihop igen är alltid svårt att göra, men för proteiner, det är nästan omöjligt.

Dock, en datorstyrd algoritm kan hjälpa forskare att hitta precis rätt plats för att dela ett protein och sedan återmontera det till funktionalitet, enligt ett team av biokemister och biofysiker som rapporterar sina fynd idag (2 oktober) i Naturkommunikation . De lägger till att detta kan vara ytterligare ett steg - kanske till och med ett danssteg - mot att använda kemiska och ljussignaler för att skapa nya medicinska behandlingar och biosensorer.

"Mitt labb är intresserat av att undersöka hur celllivet fungerar genom att rikta in sig på molekylära spelare, såsom proteiner och RNA, och i denna utsträckning, vi har utvecklat verktyg för att kontrollera dessa spelare, sade Nikolay V. Dokholyan, G. Thomas Passananti professor, Penn State College of Medicine.

"Vi vill få dessa proteiner att svara med vissa aktiviteter baserade på de ljusoptogenetiska - eller kemiska - kemogenetiska - signalerna som vi tillhandahåller. Och, så, bara genom att tända ett ljus eller lägga till en kemikalie, cellen börjar röra sig, eller dansa, eller vad vi nu vill att de ska göra, baserat på proteinet vi kontrollerar."

Proteiner, som är vikta till komplexa 3D-strukturer som ser lite ut som ett molekylärt bandgodis, spelar roller i många av kroppens viktigaste processer, inklusive kommunikation mellan celler, bygga DNA och skapa antikroppar.

Förr, forskare fann att de kunde dela proteiner med hjälp av ljus och kemiska signaler, men att hitta den exakta platsen för att göra splittringen var en fråga om försök och misstag, vilket inte skulle vara praktiskt för faktiska medicinska behandlingar och vetenskapliga procedurer.

Processen att dela ett protein är lite som att dela ett äpple, men när människor delar äpplen har de vanligtvis inte för avsikt att sätta ihop bitarna igen till ett hälsosamt äpple, sa Onur Dagliyan, forskarassistent i neurobiologi, Harvard Medical School. Dagliyan arbetade med Dokholyan och Klaus M. Hahn, Thurman framstående professor i farmakologi, University of North Carolina-Chapel Hill, på studien.

"I detta speciella arbete, vi försökte fastställa designprinciper för hur man kan se på strukturen, eller sekvens av ett protein och identifiera platserna som möjliggör denna delning och återmontering, sa Dagliyan.

För att hitta de bästa platserna för proteinsplittringar, forskarna analyserade hur flera proteiner delades upp tidigare och använde dessa data för att skapa en matematisk modell av proteinets struktur, eller fysisk poängmodell. Modellen, sedan, gav forskarna möjligheten att hitta platser som hade de bästa oddsen för en lyckad split.

Forskarna använde algoritmen för att identifiera delade platser på ett antal proteiner, inklusive tyrosinkinas Lyn, guanosin nukleotid dissociationsinhibitor och guanin utbytesfaktor.

Förmågan att dela proteiner – och sedan göra dem funktionella igen – kan få långtgående konsekvenser, enligt forskarna. Laget, till exempel, kunde se framtida användningar av denna teknik i terapier som CAR T-cellsterapi. I CAR T-cellterapi, läkare tar patienters immunceller från deras kropp och modifierar dem för att döda onormala celler, som cancerceller. Läkare återinjicerar sedan dessa modifierade celler i patienterna.

"Om vi ​​vill leverera något - en konstruerad cell, eller stamceller, eller konstruerad bakteriecell, till exempel - till en kropp för terapeutiska ändamål, vi kanske inte vill att de ska vara aktiva hela tiden, " sa Dagliyan. "Du vill stänga av dem och slå på dem, och folk i fältet försöker hitta sätt att kontrollera dessa proteiner, bara för att kunna kontrollera dessa celler. Så, det är en möjlighet som man kan titta på."

Dagliyan tillade att processen kan användas för att fästa biosensorer till proteiner som sedan kan användas för att identifiera inte bara beteendet hos ett protein, men hur nätverk av proteiner fungerar.

Att dela proteiner skulle vara ett annat verktyg för medicinska forskare, sa Dokholyan, som tillade att hans laboratorium har hjälpt till att utveckla optogenetisk och chomogenetisk signalering av enskilda och grupper av proteiner.

Forskarna har lagt ut programmet online på spell.dokhlab.org.

"Detta är ett verktyg som i princip automatiserar processen, så att det inte hjälper oss att kontrollera bara ett protein på detta sätt, men det kommer att bli en hel plattform – och den här plattformen är nu tillgänglig för forskare över hela världen, sa Dokholyan.