Elektronmikroskop och modern datorbildbehandling gjorde det möjligt för forskare vid University of Tokyo att avslöja den korrekta strukturen hos ett protein som är viktigt i immunsystemet, IgM, och ett mycket mindre protein som är bundet inuti, SYFTE. IgM är den större, ofullständig hexagonform och AIM är den mindre bondbönformen inuti det kilformade gapet. På bilden till höger, AIM känns lättare igen som det ljusa vita, bönformad fläck. Kredit:Hiramoto et al., ursprungligen publicerad i Vetenskapens framsteg , CC-BY
Forskare har avslöjat strukturen hos ett viktigt immunprotein, skapa framtida möjligheter att utveckla effektivare läkemedel för en rad sjukdomar från cancer till neurologiska sjukdomar. Forskare vid University of Tokyo gjorde denna upptäckt med datoriserad bildanalys och modern elektronmikroskopavbildning.
Forskare verifierade strukturen av naturligt immunglobulin M (IgM) protein, en viktig del av immunförsvaret, använda mus- och mänskliga versioner av proteinet. IgM förstås nu vara formad som en ofullständig hexagon, eller en femkant med en kilformad lucka.
"Vi måste revidera läroböckerna, sa professor Toru Miyazaki, ledaren för laboratoriet där IgM-strukturen identifierades vid Graduate School of Medicine.
IgM är det första immunsystemets protein som utvecklas i det mänskliga fostret och förblir det första som svarar på patogener under hela livet. Strukturen av IgM identifierades först 1969 som en "femuddig, stjärnformat bord" och uppdaterades 2009 för att vara en femsidig kupol eller "svampmössa".
"Den ursprungliga IgM-modellen gjordes genom att titta på några enskilda molekyler för hand med vad vi idag tror är ett lågupplöst mikroskop. Nu har vi tydligare bilder och datorn kan undersöka tusentals enskilda IgM-molekyler, sa Miyazaki.
Upptäckten 2018 av den ofullständiga hexagonen var faktiskt ett sekundärt intresse för Miyazaki, ursprungligen en läkare som har byggt sin forskarkarriär genom att studera ett annat protein som kallas apoptoshämmare av makrofager (AIM).
Den bona fide 2D-strukturen för IgM-pentameren och dess association med AIM. Kredit:Toru Miyazaki &Satoko Arai
Sedan man identifierat den korrekta formen av IgM, forskare förstår nu att inaktivt AIM ligger inbäddat i gapet i den ofullständiga IgM-hexagonen. Den strukturella kopplingen mellan IgM och AIM innebär att läkemedel med förmåga att reglera frisättningen av AIM skulle kunna användas för att skapa AIM-baserade sjukdomsterapier.
"Vi kan tänka oss AIM som ett stridsflygplan och IgM som hangarfartyget. När andra molekyler aktiverar immunsystemet, IgM släpper AIM. Det mycket mindre AIM-proteinet går runt i kroppen för att rensa bort skadade celler och förhindra sjukdomar, sa Miyazaki.
Miyazaki identifierade AIM 1999 när han arbetade på Basel Institute for Immunology Institute i Schweiz. Dess ringa storlek gör att AIM lätt elimineras från kroppen av njurarna och utsöndras i urinen, så att hålla sig bunden inom det större IgM skyddar AIM från att tas bort innan det behövs.
AIM är en vanlig molekyl i blodomloppet, men det är bara aktivt när kroppen utvecklar en sjukdom. AIM är känt för att vara viktigt för att förebygga fetma, fettleversjukdom, hepatocellulärt karcinom (levercancer), multipel skleros (MS), svampinducerad peritonit (inflammation i bukväggsmembranet), och akut njurskada.
Den ofullständiga hexagonstrukturen är fortfarande bara en 2D-förståelse av IgM-struktur. Miyazaki och hans team fortsätter att göra ytterligare analyser och hoppas kunna rapportera 3D-strukturen av IgM snart.
