Vissa bakteriella patogener, inklusive de som orsakar halsfluss och lunginflammation, kan skapa de komponenter som behövs för att replikera deras DNA utan de vanligtvis erforderliga metalljonerna. Denna process kan tillåta smittsamma bakterier att replikera även när värdens immunsystem binder järn- och manganjoner i ett försök att bromsa patogenreplikationen. En ny studie, som står i journalen Proceedings of the National Academy of Science , beskriver en ny underklass av metallfria ribonukleotidreduktasenzymer som används av dessa bakterier, en förståelse som kan driva utvecklingen av nya, effektivare antibiotika.

"Varje organism använder ribonukleotidreduktas (RNR) enzymer för att göra de nukleotidbyggstenar som behövs för DNA-replikation och reparation, " sa Amie Boal, biträdande professor i kemi och i biokemi och molekylärbiologi vid Penn State och huvudförfattaren till artikeln. "Eftersom RNR är viktiga, de är validerade läkemedelsmål för vissa cancerformer och virusinfektioner, men de har ännu inte utnyttjats som läkemedelsmål i patogena bakterier. Ett av målen med vårt arbete är att bättre förstå de kofaktorer som krävs av RNR:er för att fungera, som förhoppningsvis kommer att inspirera till skapandet av nya, potenta antimikrobiella läkemedel som kan hämma enzymet."

RNR utför mycket komplex kemi för att omvandla ribonukleotider - byggstenarna i RNA, som finns i cellen – till deoxiribonukleotider – byggstenarna i DNA. Alla kända RNR:er som används under aerob metabolism kräver en metalljonkofaktor, som fungerar som ett kraftfullt oxidationsmedel för att driva omvandlingen. I deras nya studie, teamet av forskare har nu identifierat och beskrivit en ny underklass av RNR som kan utföra denna process utan hjälp av en metalljon i de bakteriella patogenerna som orsakar halsfluss, lunginflammation, reumatisk feber, och andra sjukdomar.

"Att kräva en spårmetallkofaktor är akilleshälen för en RNR, speciellt i patogena bakterier, sa Gavin Palowitch, Ph.D. kandidat i biokemi, mikrobiologi, och molekylärbiologi vid Penn State och medförfattare till studien. "När en patogen invaderar din kropp, en av de saker som ditt immunförsvar kan göra är att försöka beröva det järn- och manganjoner i ett försök att bromsa reproduktionen. Om du har ett sätt att göra DNA som inte förlitar sig lika mycket på en metallkofaktor, det är en ny taktik för att undvika immunsvaret."

Forskarna visade att denna nya underklass av RNR kan använda en modifierad aminosyra istället för en metalljon som oxidationsmedel som driver skapandet av DNA-nukleotider. Det är fortfarande okänt om en metall krävs för initial syntes av den modifierade aminosyran och sedan förloras. Men studien slår fast att modifieringen kräver ett separat protein för installationen.

"Behovet av ett annat aktiverande protein är avgörande för att tänka på att hämma detta enzym med antibiotika, ", sa Boal. "Protein-protein-interaktioner är verkligen attraktiva mål för störningar av småmolekylära terapier."