Ett antibiotikum som kallas thanatin angriper hur det yttre membranet av gramnegativa bakterier byggs. Forskare vid Zürichs universitet har nu funnit att detta sker genom en tidigare okänd mekanism. Thanatin, produceras naturligt av den snurrade soldatbuggen, kan därför användas för att utveckla nya klasser av antibiotika.

Den globala uppkomsten av multiresistenta bakterier utgör ett växande hot mot människors hälsa och medicin. "Trots stora ansträngningar från akademiska forskare och läkemedelsföretag, det har visat sig mycket svårt att identifiera effektiva nya bakteriella mål för att upptäcka antibiotika, "säger John A. Robinson från Institutionen för kemi vid UZH." En av de stora utmaningarna är att identifiera nya mekanismer för antibiotikaverkan mot farliga gramnegativa bakterier. "Denna grupp av bakterier innehåller ett antal farliga patogener, såsom Pseudomonas aeruginosa, som orsakar livshotande lunginfektioner, och patogena Escherichia coli -stammar.

Eliminering av yttre skyddssköld

Ett tvärvetenskapligt team av kemister och biologer från UZH och ETH Zürich har nu avslöjat hur thanatin-ett antibiotikum som produceras naturligt av den spinnade soldatbuggen Podisus maculiventris-riktar sig mot gramnegativa bakterier. Insekts antibiotika förhindrar att bakteriens yttre membran bildas - en mekanism utan motstycke i ett antibiotikum. Alla gramnegativa bakterier har ett dubbelcellsmembran, med det yttre membranet på sig en viktig defensiv funktion och hjälper bakterierna att blockera inträdet av potentiellt giftiga molekyler i cellen. Utsidan av detta membran består av ett skyddande lager av komplexa fettliknande ämnen som kallas lipopolysackarider (LPS), utan vilken bakterierna inte kunde överleva.

Fokuserar på protein-protein-interaktioner

Med hjälp av toppmoderna metoder, Zürichs forskare lyckades bevisa att thanatin stör transporten av LPS -molekyler till det yttre membranet. Transportvägen består av en superstruktur av sju olika proteiner som samlas för att bilda en bro från det inre membranet över det periplasmatiska utrymmet till det yttre membranet. LPS -molekyler korsar denna bro till cellens yta, där de utgör en del av strukturen på det yttre membranet. Thanatin kan blockera protein-protein-interaktioner som behövs för att bilda bron. Som ett resultat, LPS -molekyler hindras från att nå sitt mål och biogenesen för hela det yttre membranet hämmas - vilket är dödligt för bakterierna.

Nya potentiella kliniska kandidater

"Detta är en oöverträffad verkningsmekanism för ett antibiotikum och föreslår omedelbart sätt att utveckla nya molekyler som antibiotika riktade mot farliga patogener, "förklarar Robinson." Detta fynd visar oss ett sätt att utveckla ämnen som specifikt hämmar protein-protein-interaktioner i bakterieceller. "

Denna nya mekanism används redan av en branschpartner - Polyphor AG i Allschwil nära Basel - för att utveckla nya potentiella kliniska kandidater. Företaget har en framgångsrik erfarenhet inom detta område och har nyligen också utvecklat antibiotikumet murepavadin i samarbete med UZH. Murepavadin är för närvarande i fas III-kliniska tester hos patienter med livshotande lunginfektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa. "Ett annat nytt antibiotikum som riktar sig mot andra gramnegativa patogener skulle vara ett mycket välkommet tillskott till de nya läkemedel som är akut nödvändiga för effektiv antibakteriell terapi, säger Robinson.