En ny studie av utredare från Brigham and Women's Hospital ger en biofysisk och strukturell bedömning av ett kritiskt immunreglerande protein som kallas humant T-cells immunoglobulin och mucindomän innehållande protein-3 (hTIM-3). Att förstå atomstrukturen hos hTIM-3 ger nya insikter för att rikta in sig på detta protein för många cancer- och autoimmuna läkemedel som för närvarande är under klinisk utveckling. Resultaten av denna studie publicerades online i Vetenskapliga rapporter den 30 nov.

"hTIM-3-proteinet är en viktig immunregulator, ändå har det varit svårt att rikta in sig på läkemedelsutveckling eftersom högupplösta strukturkonformationsdetaljer har varit svårfångade, " sa seniorförfattaren Richard Blumberg, MD, chef för avdelningen för gastroenterologi, Hepatologi och endoskopi vid institutionen för medicin vid Brigham. "Vi löste strukturen för hTIM-3 och etablerade en ny biokemisk analys för att definiera dess funktionalitet, vilket kommer att vara användbart för att förstå rollen av hTIM-3 i immunsystemet."

Teamet fångade en högupplöst röntgenkristallstruktur och kärnmagnetisk resonans (NMR) bild av hTIM-3 IgV-domänen som är involverad i funktionella interaktioner med CEACAM1, vilket är en avgörande immunflyktmekanism för många cancerformer. Viktigt, teamet bestämde den exakta platsen för en kalciumatom, en viktig medfaktor, bunden till hTIM-3 IgV-domänen.

"Detta är den första NMR-analysen av någon immunrelaterad TIM-molekyl och den första högupplösta strukturella rapporten av hTIM-3 IgV-domänen med association av kritiska kofaktorer som kalcium, " sa författaren Amit Gandhi, Ph.D., en forskare i Blumbergs laboratorium på institutionen för medicin. "Ingen har kunnat göra det här tidigare. Förhoppningsvis kommer detta att hjälpa till med inriktningen av mänskligt hTIM-3 och utvecklingen av användbara terapier."

"Den här strukturen som visas här representerar en hög upplösning, fysiologiskt relevant hTIM-3-molekyl, " sa författaren Walter Kim, MD, Ph.D., forskare vid Blumbergs laboratorium och biträdande läkare vid institutionen för medicin. "Nu kan vi förstå vilka specifika regioner av proteinet som är tillgängliga för terapeutiska läkemedel att binda."