Studier av humana monoklonala antikroppar isolerade från överlevande av coronavirus-inducerat allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) eller Mellanösterns respiratoriska syndrom (MERS) avslöjar överraskande immunförsvarstaktik mot dödliga virus. Atom- och molekylär information om hur de mycket potenta antikropparna fungerar kan ge insikter för att förhindra dessa allvarliga och ibland dödliga lunginfektioner.

För närvarande, inga vacciner eller specifika behandlingar finns tillgängliga för något av de sex koronavirus som kan infektera människor. Vissa av dessa coronavirus orsakar bara förkylningsliknande symtom, men andra framkallar dödliga lunginflammationer. Tidigare dödliga utbrott i flera länder förebådar möjligheten av coronavirus-medierade pandemier.

Dessutom, genetisk övervakning av coronavirus hos fladdermöss, och det faktum att MERS-coronaviruset naturligt cirkulerar i dromedarkameler, tyder på att tidigare utbrott kanske inte är ovanliga förekomster. Barriären för djur/människor kommer sannolikt att passeras igen och leda till nya framväxande koronavirus i framtiden.

Som en del av föregripande och förberedande initiativ, forskningsgrupper för infektionssjukdomar försöker utveckla en anti-coronavirusarsenal. Ett internationellt team som leds av UW Medicine-forskare är bland dem som försöker förstå hur SARS och MERS-coronavirus infekterar människor, och hur deras närvaro framkallar ett svar från immunsystemet. Forskargruppen är särskilt intresserad av hur neutraliserande antikroppar riktar sig mot coronavirusets cellinvasionsmaskineri.

Deras senaste rön visas i onlineupplagan den 31 januari av Cell . De första författarna är Alexandra Walls och Xiaoli Xiong, och huvudförfattaren och seniorförfattaren är David Veesler, hela institutionen för biokemi vid University of Washington School of Medicine.

Coronavirus har multifunktionella ytspikar som känner igen och fäster till receptorer på ytan av en värdcell. De smälter sedan ihop viruset och cellmembranen. De använder dessa trimera spike glykoproteiner som deras molekylära inbrottsverktyg.

Spike-glykoproteinet dekorerar tätt ytan av coronavirus. De många utsprången liknar grader på en fröskida. Piggarna är nyckeln till smittsamheten och patogeniciteten hos coronaviruset. De är målet för neutraliserande antikroppar och huvudfokus för underenhetsvaccindesign.

Tidigare studier i Veesler-labbet vid UW Medicine tittade på de strukturella tillstånden som inträffar i spiken av coronaviruset före och efter membranfusionsreaktionen. Forskarna såg stora konformationsförändringar i spikeglykoproteinet. Detaljer om aktivering av membranfusionskaskaden, dock, förblev oklart.

Genom att använda kryo-elektronmikroskopi och andra kraftfulla teknologier, forskarna fick insikt i hur de neutraliserande monoklonala antikropparna från SARS- och MERS-överlevande hämmar virusen på molekylär nivå. Deras fynd hjälpte också till att klargöra den ovanliga karaktären av aktivering av koronavirusmembranfusion.

Forskarna fann att både SARS- och MERS-coronavirusantikropparna blockerade virustopparna från att interagera med receptorerna på värdcellmembranet.

SARS-coronavirusantikroppen gjorde också något oväntat:den efterliknade funktionellt receptorfästen och fick spiken att genomgå konformationsförändringar som ledde till membranfusion. Denna utlösare verkar drivas av en molekylär spärrmekanism.

"Fyndet är ett aldrig tidigare skådat exempel på funktionell mimik, " konstaterade forskarna, "varvid en antikropp aktiverar membranfusion genom att rekapitulera verkan av receptorn."

Denna studie använde molekylär avbildning för att karakterisera strukturerna för både SARS- och MERS-coronavirus-spikglykoproteiner i ett komplex med deras respektive antikroppar.

Forskarna gav också en ritning av kolhydraterna som täcker spikglykoproteinerna, i samband med hela virus. Coronavirus använder denna strategi för att maskera den sårbara delen av deras fusionsapparat för att begränsa antikroppstillgång till den och exponera den endast för att utföra igenkänning och infektion av värdceller.