Kolesterol transporteras i högdensitetslipoproteinpartiklar, eller HDL-kolesterol, har kallats det goda kolesterolet, eftersom människor vars HDL-nivåer är höga har en lägre risk att utveckla hjärtsjukdomar. Den kopplingen etablerades först 1977 och har bekräftats om och om igen i epidemiologiska studier.
Men under de senaste 15 åren har en rad misslyckade läkemedelskandidater avsedda att höja HDL, tillsammans med flera högprofilerade genetiska studier som bestred ett orsakssamband, ledde forskare att ompröva varför HDL är en så bra prediktor för hjärthälsa.
"Omkring 2010, tron var att HDL inte spelar någon roll när det gäller risken för hjärt -kärlsjukdom. Men nu förstår vi att det finns mer med HDL än HDL-kolesterolnivå, sa Nathalie Pamir, professor vid Oregon Health and Sciences University. "Nu, ju mer vi gräver, desto mer spännande biologi upptäcker vi."
I en artikel i Journal of Lipid Research , Pamir och kollegor rapporterar om en underskattad del av HDL:inte dess lipider, men dess proteiner. De visade att en komplex blandning av genetiska och miljömässiga faktorer bidrar till proteinsammansättningen av HDL-partiklar. Tillvägagångssättet kan så småningom hjälpa till att packa upp lipoproteinernas förbryllande förhållande till hjärthälsa.
Pamir isolerade och analyserade HDL -proteomen från en panel med 100 friska musstammar. Till skillnad från en enda stam av möss, denna panel innehåller mycket genetisk mångfald, gör den mer som en mänsklig befolkning och ett mer användbart verktyg för genetiker. Pamir mätte också några kliniska egenskaper hos varje mus, som HDL:s förmåga att suga ut kolesterol ur makrofager i plack i blodkärlet.
"Vi förhörde så många egenskaper vi kunde, och behandlade varje protein som associeras med HDL som en egenskap, " sa Pamir. Sedan korrelerade teamet varje egenskap med det kända genetiska landskapet för hundratals möss, avslöjar genetiska loci som påverkar varje protein eller funktion.
Teamet hittade ett antal genetiska varianter kopplade till kolesterolutflödeskapacitet och flera kopplade till närvaron eller överflöd av vissa proteiner. Korrelation mellan proteiner antydde komplexa interaktioner inom HDL-proteomet.
Senior författare Jake Lusis från University of California, Los Angeles sa, "Jag tror (den här studien är) första gången där du kan se hur genetik... kan måla upp en riktigt användbar bild av hur de olika HDL-komponenterna interagerar."
Medan vissa proteiner interagerade starkt och fanns i nästan alla stammar, andra varierade mycket mellan stammar eller till och med mellan genetiskt identiska individer. Teamet tror att proteiner i den andra gruppen svarar på miljö- och metaboliska förändringar i varje mus. För Pamir, de bekräftar ett nytt sätt att tänka kring HDL:s aktivitet.
"Det är nästan som en liten kardborreboll som rullar på ytor, infiltrera intercellulärt utrymme... och provtagning från miljöerna som det har varit i, ", sa hon. Stress från förändringar så små som musens sociala hierarki i en bur kan förändra vad HDL tar upp.
Nästa steg är att se om teamets upptäckt att vissa delar av HDL-proteomet är ärftliga och andra delar svarar på miljön stämmer även för människor, Sa Pamir. "Vid slutet av dagen, en mus är en mus är en mus. "
